Дуаклир Дженуэйр в Краснодаре

Препарат ДуаклирДженуэйр показан в качестве поддерживающей бронходилатирующей терапии с цельюоблегчения симптомов хронической обструктивной болезни легких у взрослых.

-       Повышеннаячувствительность к аклидиния бромиду, формотеролу или лактозе.

-       Детскийвозраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

-       Непереносимостьгалактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

Инфарктмиокарда, перенесенный в течение предшествующих 6 месяцев, нестабильнаястенокардия, впервые выявленная аритмия в течение предшествующих 3 месяцев,госпитализация в течение предшествующих 12 месяцев по поводу сердечнойнедостаточности III и IV функциональных классов по классификации NYHA илидругие тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, интервал QTc (по методуБазетта) >470 мс, сопутствующая терапия лекарственными препаратами,удлиняющими интервал QTc, судорожные расстройства. тиреотоксикоз, феохромоцитома,симптоматическая гиперплазия предстательной железы, задержка мочи,закрытоугольная глаукома, гипокалиемия.

Ингалятор: Ингалятор белогоцвета с оранжевым защитным колпачком, с оранжевой дозирующей кнопкой изакрепленной сдвигающейся крышкой с картриджем, содержащим препарат, исчетчиком на 60 доз.

Содержимоекартриджа:Белый или почти белый мелкодисперсный, легкосыпучий порошок, не содержащийвидимых агломератов или посторонних частиц.

Параметрыфармакокинетики аклидиния и формотерола при ингаляционном применении вкомбинации существенно не отличались от наблюдаемых при применении отдельныхкомпонентов.

Абсорбция

Послеоднократной ингаляции препарата Дуаклир Дженуэйр, аклидиний и формотерол быстроабсорбировались в плазму крови с достижением максимальной концентрации втечение 5 минут после ингаляции у здоровых добровольцев и в течение 24 минутпосле ингаляции у пациентов с ХОБЛ. Максимальные равновесные концентрацииаклидиния и формотерола у пациентов с ХОБЛ, получавших препарат Дуаклир Дженуэйр2 раза в сутки в течение 5 дней, достигались в течение 5 минут послеингаляции и составляли 128 пг/мл и 17 пг/мл, соответственно.

Распределение

Общее количествопопадающего в легкие через ингалятор Дженуэйр аклидиния составилоприблизительно 30% отмеренной дозы. Связывание аклидиния с белками плазмы invitro вероятнее всего соответствует связыванию метаболитов с белками,вследствие быстрого гидролиза аклидиния в плазме крови. Связывание с белкамиплазмы крови составило 87% для метаболита карбоновой кислоты и 15% дляспиртового метаболита. Основным белком плазмы крови, который связываетаклидиний, является альбумин.

Связываниеформотерола с белками плазмы крови составляет 61%–64% (34% — преимущественнос альбумином). Не отмечено насыщения центров связывания в диапазонеконцентраций, достигающихся при применении препарата в терапевтических дозах.

Биотрансформация

Аклидиний быстрои интенсивно гидролизуется до фармакологически неактивных спиртовогопроизводного и производного карбоновой кислоты. Происходит химический(неферментативный) и ферментативный гидролиз под действием эстераз. Основнойэстеразой, вовлеченной в гидролиз у человека, является бутирилхолинэстераза.Концентрация кислотного метаболита в плазме крови после ингаляцииприблизительно в 100 раз выше, чем концентрация спиртового метаболита инеизмененного активного вещества.

Низкаяабсолютная биодоступность аклидиния при ингаляционном введении (<5%)обусловлена его интенсивным системным и пресистемным гидролизом как принахождении в легких, так и при приеме внутрь. Биотрансформация с участиемизоферментов цитохрома Р450 (CYP450) игает незначительную роль в общем метаболическомклиренсе аклидиния. Исследования in vitro показали, что аклидиний втерапевтической дозе или его метаболиты не ингибируют или не индуцируют какие‑либоизоферменты CYP450 и не ингибируют эстеразы (карбоксилэстеразу,ацетилхолинэстеразу и бутирилхолинэстеразу). Также in vitro установлено,что аклидиний или его метаболиты не являются субстратами или ингибиторамиР-гликопротеина.

Формотеролвыводится преимущественно посредством метаболизма. Основным путем являетсяпрямая глюкуронизация с О-деметилированием с последующей конъюгацией сглюкуронидом. В О‑деметилировании формотерола участвуют изоферментыCYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 и CYP2A6. В терапевтически значимых концентрацияхформотерол не ингибирует изоферменты CYP450.

Выведение

После ингаляциипрепарата Дуаклир Дженуэйр 340 мкг + 11,8 мкг/доза конечный периодполувыведения аклидиния и формотерола составляет приблизительно 5 ч и 8 ч,соответственно.

Послевнутривенного введения 400 мкг меченого радиоактивным изотопом аклидинияздоровым добровольцам около 1% введенной дозы выводилось в неизмененном виде смочой. До 65% дозы препарата выводилось в виде метаболитов с мочой и до 33% — ввиде метаболитов с фекалиями. После ингаляции 200 мкг и 400 мкг аклидинияздоровыми добровольцами и пациентами с ХОБЛ выведение неизмененного аклидиния смочой было очень низким (приблизительно 0,1% введенной дозы), чтосвидетельствует о том, что почечный клиренс игает незначительную роль в общемклиренсе аклидиния из плазмы крови.

Основная частьвведенной дозы формотерола подвергалась метаболизму в печени с последующимвыведением почками. После ингаляции 6%–9% доставленной дозы формотеролавыводится с мочой в неизмененном виде или в виде конъюгатов формотерола.

Особые популяциипациентов

Пожилые пациенты

Исследованияфармакокинетики комбинации аклидиния/формотерола у пациентов пожилого возрастане проводились. Поскольку пожилым пациентам не требуется коррекции дозыпрепаратов аклидиния или формотерола, при применении комбинацииаклидиния/формотерола корректировать дозу также не требуется.

Пациенты снарушением функции почек и печени

Данные обособенностях применения комбинации аклидиния/формотерола у пациентов снарушением функции почек или печени отсутствуют. Поскольку у пациентов снарушением функции почек или печени не требуется коррекции дозы препаратоваклидиния или формотерола, при применении комбинации аклидиния/формотеролакорректировать дозу также не требуется.

Клиническиеисследования показали, что препарат Дуаклир Дженуэйр обеспечивает клиническизначимое улучшение функции легких (оцениваемое по объему форсированного выдохаза 1 секунду (ОФВ₁)) в течение более 12 часов после приема.

Препарат ДуаклирДженуэйр обладает быстрым началом действия — в течение 5 минут после первойингаляции по сравнению с плацебо. Начало действия препарата Дуаклир Дженуэйрбыло сравнимо с эффектом быстродействующего агониста β₂-адренорецепторов,формотерола, в дозе 12 мкг. Максимальная бронходилатация (максимальный ОФВ₁)по сравнению с исходным уровнем достигалась с первого дня (304 мл) иподдерживалась в течение всего периода терапии длительностью более 6 месяцев(326 мл).

Электрофизиологиясердца

Не было выявленоклинически значимого влияния препарата Дуаклир Дженуэйр на параметры электрокардиогаммы(ЭКГ), включая интервал QT, по сравнению с аклидинием, формотеролом и плацебо,а также на сердечный ритм при проведении суточного мониторирования по Холтеру.

Клиническаяэффективность

Прогаммаклинических исследований III фазы с участием приблизительно 4000 пациентов склиническим диагнозом ХОБЛ средней или тяжелой степени включала два 6-месячныхрандомизированных исследования с плацебо и активным контролем (ACLIFORM-COPD иAUGMENT), 6-месячную продленную фазу исследования AUGMENT, а такжедополнительное 12‑месячное рандомизированное, контролируемоеисследование.

В долгосрочныхисследованиях безопасности препарат Дуаклир Дженуэйр показал стойкуюэффективность при длительности применения более 1 года, без признаковтахифилаксии.

Влияние нафункцию легких

Препарат ДуаклирДженуэйр (340 мкг + 11,8 мкг/доза 2 раза в сутки) обеспечивал клиническизначимое улучшение функции легких (оцениваемое по ОФВ₁,форсированной жизненной емкости легких и емкости вдоха) по сравнению с плацебо.Клинически значимый бронходилатирующий эффект достигался в течение 5 минутпосле приема первой дозы препарата и поддерживался в течение всего междозовогоинтервала.

В исследованииACLIFORM-COPD препарат Дуаклир Дженуэйр обеспечивал улучшение ОФВ₁через 1 час после приема дозы по сравнению с плацебо и аклидинием, на 299 мл и125 мл, соответственно (р<0,0001 в обоих сравнениях), и улучшениеостаточного ОФВ₁ по сравнению с плацебо и формотеролом, на 143 мл и85 мл, соответственно (р<0,0001 в обоих сравнениях). В исследовании AUGMENTулучшение ОФВ₁ через 1 час после приема дозы по сравнению с плацебои аклидинием, составило 284 мл и 108 мл, соответственно (р<0,0001 в обоихсравнениях), а улучшение остаточного ОФВ₁ по сравнению с плацебо иформотеролом составило 130 мл (р<0,0001) и 45 мл (р=0,01), соответственно.

Облегчениесимптомов и улучшение состояния здоровья, обусловленного заболеванием

Одышка и другиесимптомы

Препарат ДуаклирДженуэйр обеспечивал клинически значимое улучшение в отношении одышки(оценивалось с помощью транзиторного индекса одышки (TDI)), с повышениеминдекса TDI через 6 месяцев терапии по сравнению с плацебо на 1,29 единиц висследовании ACLIFORM-COPD (р<0,0001) и на 1,44 единицы — в исследовании AUGMENT(р<0,0001).

Объединенныйанализ этих двух исследований показал, что применение препарата ДуаклирДженуэйр ассоциируется со статистически значимым большим улучшением индекса TDIпо сравнению с аклидинием (на 0,4 единицы; р=0,016) или формотеролом (на 0,5 единиц;р=0,009).

Препарат ДуаклирДженуэйр улучшал дневную симптоматику ХОБЛ, в частности одышку, симптомы состороны гудной клетки, кашель и отделение мокроты (оценивалась с помощьюобщего индекса E‑RS), а также общую выраженность ночных симптомов, раннихутренних симптомов и симптомов, оганичивающих активность в ранние утренниечасы, по сравнению с плацебо, аклидинием и формотеролом, однако данноеулучшение не всегда было статистически значимым. Комбинацияаклидиния/формотерола не показала статистически значимого снижения среднегоколичества ночных пробуждений, обусловленных ХОБЛ, по сравнению с плацебо илиформотеролом.

Качество жизни,обусловленное состоянием здоровья

В исследованииAUGMENT препарат Дуаклир Дженуэйр обеспечивал статистически значимое улучшениесостояния здоровья, обусловленного заболеванием (оценивалось с помощьюРеспираторного опросника больницы Святого Георгия (SGRQ)), с улучшением общегоиндекса SGRQ на –4,35 единицы по сравнению с плацебо (р<0,0001). Висследовании ACLIFORM-COPD наблюдалось лишь небольшое снижение общего индексаSGRQ по сравнению с плацебо вследствие неожиданно выраженного ответа на терапиюплацебо (р=0,598), и процент пациентов, достигших клинически значимогоулучшения относительно исходного уровня, составил 55,3% в гуппе препаратаДуаклир Дженуэйр и 53,2% — в гуппе плацебо (р=0,669).

Объединенныйанализ данных этих двух исследований показал большее улучшение общего индексаSGRQ при применении препарата Дуаклир Дженуэйр по сравнению с формотеролом(–1,7 единиц; р=0,018) или аклидинием (–0,79 единиц; р=0,273).

Снижение частотыобострений ХОБЛ

В рамкахобъединенного анализа эффективности двух исследований длительностью 6 месяцевбыло продемонстрировано статистически значимое снижение на 29% частотыобострений средней или тяжелой степени (требующих терапии антибиотиками иликортикостероидами, или приводящих к госпитализации) на фоне терапии препаратомДуаклир Дженуэйр по сравнению с плацебо (частота на пациента в год: 0,29 против0,42, соответственно; р=0,036), а также увеличение времени до первогообострения средней или тяжелой степени по сравнению с плацебо (соотношениерисков 0,70; р=0,027).

Применениепрепаратов экстренной терапии

Препарат ДуаклирДженуэйр снижал потребность в препарате экстренной терапии на протяжении более6 месяцев по сравнению с плацебо (на 0,9 ингаляций/сутки (р<0,0001)),аклидинием (на 0,4 ингаляции/сутки (р<0,001)) и формотеролом (на 0,2ингаляции/сутки (р=0,062)).

Представленныениже сведения по безопасности основаны на опыте применения препарата ДуаклирДженуэйр (в рекомендуемой терапевтической дозе до 12 месяцев) и его отдельныхкомпонентов.

Обзор профилябезопасности

Нежелательныереакции, связанные с применением препарата Дуаклир Дженуэйр, схожи снаблюдавшимися при применении его отдельных компонентов. Поскольку препаратДуаклир Дженуэйр содержит аклидиний и формотерол, то на фоне его примененияможно ожидать нежелательные реакции, описанные для этих компонентов.

Наиболее частоотмечавшимися нежелательными реакциями при применении препарата ДуаклирДженуэйр являлись назофарингит (7,9%) и головная боль (6,8%).

Списокнежелательных реакций в виде таблицы

Частотанежелательных реакций основана на оценке общих коэффициентов возникновенияреакций, наблюдаемых при применении препарата Дуаклир Дженуэйр 340 мкг + 11,8мкг/доза в рамках объединенного анализа рандомизированных,плацебо-контролируемых клинических исследований III фазы длительностью неменее 6 месяцев.

Частотанежелательных реакций представлена с использованием следующих обозначений:очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто(≥1/1000 до <1 /100); редко (≥1/10000 до <1/1000); оченьредко (<1/10000) и неуточненной частоты (невозможно оценить по доступнымданным).

¹ Нежелательныереакции, наблюдавшиеся при применении препарата Дуаклир Дженуэйр, но неуказанные в инструкциях на его отдельные компоненты.

² Нежелательныереакции, наблюдавшиеся при применении препарата Дуаклир Дженуэйр, и указанные винструкции хотя бы одного из его отдельных компонентов.

³ Нежелательныереакции, указанные в инструкции хотя бы одного из отдельных компонентов, но приприменении препарата Дуаклир Дженуэйр 340 мкг + 11,8 мкг/доза наблюдавшиеся сболее низкой или сопоставимой частотой, чем при применении плацебо.

⁴ Нежелательныереакции, указанные в инструкции хотя бы одного из отдельных компонентов, но ненаблюдавшиеся при применении препарата Дуаклир Дженуэйр 340 мкг + 11,8мкг/доза; категория частоты развития указана в соответствии с разделом«Побочное действие» инструкции на отдельные компоненты.

Лекарственныесредства для лечения ХОБЛ

Совместноеприменение препарата Дуаклир Дженуэйр с другими антихолинергическими средствамии/или агонистами β₂-адренергических рецепторов длительногодействия не изучалось и не рекомендуется.

Хотя формальныхисследований лекарственных взаимодействий препарата Дуаклир Дженуэйр in vivoне проводилось, он применялся одновременно с другими лекарственными средствамидля терапии ХОБЛ, включая агонисты β₂-адренергическихрецепторов короткого действия, метилксантины, а также пероральные иингаляционные глюкокортикостероиды, без клинических признаков лекарственноговзаимодействия.

Метаболическиевзаимодействия

В исследованиях invitro было установлено, что не ожидается взаимодействия аклидиния втерапевтической дозе или его метаболитов с субстратами Р-гликопротеина (P-gp) илекарственными средствами, метаболизируемыми изоферментами цитохрома Р450(CYP450), и эстеразами. В терапевтически значимых концентрациях формотеролне ингибирует изоферменты CYP450 (см. раздел «Фармакокинетика»).

Препараты,вызывающие гипокалиемию

Сопутствующееприменение производных метилксантина, стероидов или калийнесберегающихдиуретиков, может усиливать возможный гипокалиемический эффект агонистов β₂-адренорецепторов,поэтому следует соблюдать осторожность при совместном применении с этимипрепаратами (см. раздел «Особые указания»).

Блокаторы β₂-адренергическихрецепторов

Блокаторыβ-адренергических рецепторов могут ослаблять или нивелировать эффектагонистов β₂‑адренергических рецепторов. Принеобходимости применения блокаторов β‑адренергических рецепторов (втом числе в виде глазных капель) предпочтительнее назначение кардиоселективныхблокаторов β-адренергических рецепторов, хотя и они должны применяться состорожностью.

Другиефармакодинамические взаимодействия

Следует состорожностью применять препарат Дуаклир Дженуэйр у пациентов, получающихлекарственные препараты, удлиняющие интервал QTc, такие как ингибиторымоноаминоксидазы, трициклические антидепрессанты, антигистаминные средства илимакролиды, поскольку они могут потенцировать влияние формотерола насердечно-сосудистую систему. Лекарственные препараты, удлиняющие интервал QTc,повышают риск развития желудочковой аритмии.

Опыт леченияпередозировки препарата Дуаклир Дженуэйр оганичен. Высокие дозы препаратаДуаклир Дженуэйр могут приводить к усилению симптомов и проявленийантихолинергического и/или β₂-адренергического действия;наиболее частыми из которых являются: нечеткость зрения, сухость во рту,тошнота, мышечный спазм, тремор, головная боль, ощущение сердцебиения иартериальная гипертензия.

В случаепередозировки следует прекратить применение препарата Дуаклир Дженуэйр.Показана поддерживающая и симптоматическая терапия.