Бретарис Джениуэйр в Краснодаре

Препарат Бретарис^® Дженуэйр^® предназначен для поддерживающей бронходилатирующей терапии с целью облегчения симптомов хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) у взрослых.

-    Повышенная чувствительность к аклидиния бромиду или к лактозе.

-    Возрастдо 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

-    Непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препаратсодержит лактозу).

-    Повышенная чувствительность к аклидиния бромиду или к лактозе.

-    Возрастдо 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

-    Непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препаратсодержит лактозу).

Ингалятор

Пластиковый ингалятор белого цвета с зеленой защитной крышкой, с зеленой дозирующейклавишей и закрепленной сдвигающейся крышкой, с картриджем, содержащимпрепарат, и счетчиком на 30 или 60 доз.

Содержимое картриджа

Белый или почтибелый мелкодисперсный, легкосыпучий порошок, не содержащий видимых агломератовили посторонних частиц.

Всасывание

Аклидиния бромидбыстро абсорбируется из легких, достигая максимальной концентрации в плазмекрови в течение 5 минут после ингаляции у здоровых добровольцев, и обычно втечение первых 15 минут у пациентов с ХОБЛ. Фракция ингалированной дозы,достигшая системной циркуляции в качестве неизмененного аклидиния, являетсяочень низкой, менее чем 5%.

Максимальнаяравновесная концентрация в плазме крови, достигнутая после ингаляции 400 мкгсухого порошка аклидиния бромида у пациентов с ХОБЛ, составила примерно 224 пг/мл.Равновесная концентрация в плазме крови была достигнута в течение 7 дней приприеме дважды в день.

Распределение

Общее количествопопадающего в легкие через ингалятор Бретарис^® Дженуэйр^®аклидиния бромида составило примерно 30% отмеренной дозы.

Связывание аклидиниябромида с белками плазмы in vitro, соответствует, скорее всего, связываниюметаболитов с белками, в связи с быстрым гидролизом аклидиния бромида в плазме,связывание с белками плазмы составило 87% для метаболита карбоновой кислоты и15% для спиртового метаболита. Основным белком плазмы, который связываетаклидиния бромид, является альбумин.

Биотрансформация

Аклидиния бромидбыстро и активно гидролизуется до своих фармакологически неактивных спиртовыхдериватов и дериватов карбоновой кислоты. Происходит как химический гидролиз(неферментативный), так и ферментативный, с участием эстераз. Основнойэстеразой, вовлеченной в гидролиз у человека, является бутирилхолинэстераза.Уровень кислотного метаболита в плазме крови после ингаляции примерно в 100 развыше, чем уровень спиртового метаболита и неизмененного действующего вещества.

Низкаяабсолютная биодоступность аклидиния бромида при ингаляционном введении (<5%)связана с тем, что аклидиния бромид подвергается активному системному ипресистемному гидролизу как при нахождении в легких, так и при приеме внутрь.

Биотрансформацияпри участии изоферментов цитохрома Р450 (CYP450) игает незначительную роль вобщем метаболическом клиренсе аклидиния бромида.

Испытания invitro показали, что аклидиния бромид в терапевтической дозе или его метаболитыне подавляют или не индуцируют какие-либо изоферменты цитохрома Р450 (CYP450) ине подавляют активность эстераз (карбоксилэстеразы, ацетилхолинэстеразы ибутирилхолинэстеразы). Испытания in vitro показали, что аклидиния бромид илиего метаболиты не являются субстратами или ингибиторами Р-гликопротеина.

Выведение

Конечный иэффективный периоды полувыведения аклидиния бромида составляют около 14 часов и10 часов, соответственно, после ингаляции 400 мкг два раза в день пациентами сХОБЛ.

Послевнутривенного введения здоровым добровольцам 400 мкг меченого радиоактивнойметкой аклидиния бромида около 1% дозы выводилось в неизмененном виде с мочой.

До 65% дозывыводилось в виде метаболитов с мочой и до 33% в виде метаболитов с калом.

Послеингаляционного введения здоровым добровольцам и пациентам с ХОБЛ 200 мкг и 400мкг аклидиния бромида очень малое количество, около 0,1% принятой дозы,выводилось в неизмененном виде с мочой, что указывает на то, что почечныйклиренс игает незначительную роль в общем клиренсе аклидиния из плазмы крови.

Линейность/нелинейность

Аклидиния бромидв терапевтическом диапазоне имеет линейную и независимую от временифармакокинетику.

Фармакокинетическое/фармакодинамическоесоотношение

Учитывая то, чтоаклидиния бромид обладает местным действием в легких и быстро разрушается вплазме, прямого соотношения между фармакокинетикой и фармакодинамикой нет.

Особые гуппыпациентов

Пожилые пациенты

Фармакокинетическиесвойства аклидиния бромида у пациентов с ХОБЛ от умеренной до тяжелой степениявляются аналогичными у пациентов в возрасте 40–59 лет и у пациентов в возрасте70 лет и старше. Поэтому у пожилых пациентов с ХОБЛ коррекции дозы нетребуется.

Пациенты снарушением функции печени

У пациентов снарушением функции печени испытания не проводились. Так как аклидиния бромидметаболизируется в основном путем химического и ферментативного расщепления вплазме, очень маловероятно, что нарушение функции печени изменяет его системноевоздействие. У пациентов с ХОБЛ и нарушением функции печени коррекции дозы нетребуется.

Пациенты снарушением функции почек

У пациентов снормальной функцией почек и с ее нарушением значимых различий в фармакокинетикеобнаружено не было. Поэтому у пациентов с ХОБЛ и нарушением функции почеккоррекции дозы и дополнительного наблюдения не требуется.

Раса

При повторномприменении системная экспозиция аклидиния бромида была схожей упациентов-японцев и пациентов-европеоидов.

Аклидиния бромидявляется конкурентным, селективным антагонистом мускариновых рецепторов (такженазываемый антихолинергическим), с более длительным временем связывания с М₃‑рецепторами,чем с М₂‑рецепторами.  М₃‑рецепторы служатпосредниками при сокращении гладкой мускулатуры дыхательных путей. Вдыхаемыйаклидиния бромид действует местно в легких, в качестве антагониста М₃‑рецепторовгладкой мускулатуры дыхательных путей и вызывает расширение бронхов.Доклинические исследования in vitro и in vivo продемонстрировали быстрое,дозозависимое и длительное ингибирование аклидиния бромидом бронхоспазма,вызванного ацетилхолином. Аклидиния бромид быстро разрушается в плазме, поэтомуколичество системных антихолинергических побочных действий является низким.

Фармакодинамическое действие

Исследованияклинической эффективности показали, что препарат Бретарис^® Дженуэйр^®обеспечивает клинически значимое улучшение функции легких (оцениваемое пообъему форсированного выдоха за одну секунду [ОФВ₁]) в течение болеечем 12 часов после утреннего и вечернего приема, которое проявлялось в течение30 минут после приема первой дозы (прирост ОФВ₁ по сравнению сисходным уровнем составляет 124–133 мл). Максимальная бронходилатациядостигалась в течение 1–3 часов после приема дозы со средним пиком улучшенийОФВ₁ по отношению к исходному уровню 227–268 мл в равновесномсостоянии.

Электрофизиология сердца

При назначенииаклидиния бромида (200 мкг или 800 мкг) здоровым добровольцам один раз в суткив течение 3 дней влияния на интервал QT (корригированное методом Фридериция илиБазетта или индивидуально) не наблюдалось.

Также не быловыявлено клинически значимого влияния препарата Бретарис^® Дженуэйр^®на сердечный ритм при проведении 24-часового Холтеровского мониторинга у 336пациентов (164 из которых получали препарат Бретарис^® Дженуэйр^®дважды в день в дозе 322 мкг) после 3 месяцев применения препарата.

Клиническая эффективность

Прогаммаклинических исследований фазы III препарата Бретарис^® Дженуэйр^®включала 269 пациентов, получавших лечение препаратом Бретарис^®Дженуэйр^® в дозе 322 мкг дважды в день в ходе одного 6-месячногорандомизированного исследования с контролем плацебо, и 190 пациентов,получавших лечение препаратом Бретарис^® Дженуэйр^® в дозе322 мкг дважды в день в ходе другого 3-х месячного рандомизированногоисследования с контролем плацебо. Эффективность оценивалась по динамике функциилегких и клинических симптомов, таких, как одышка, по обусловленному диагнозомстатусу здоровья, применению препаратов экстренной терапии и наличиюобострений. При проведении долгосрочных исследований безопасности, препарат Бретарис^®Дженуэйр^® продемонстрировал бронходилатационную эффективность придлительности применения более 1 года.

Бронходилатация

При проведении 6-месячного исследования, у пациентов, получавших препарат Бретарис^®Дженуэйр^® в дозе 322 мкг дважды в день, имело место клиническизначимое улучшение функции легких (измеренное с помощью ОФВ₁).Максимальное бронходилатационное действие проявлялось с первого дня исохранялось в течение 6-месячного периода терапии применения. После 6 месяцев терапии, среднее улучшение перед приемом утренней дозы (минимум) ОФВ₁по сравнению с плацебо, составило 128 мл (95% ДИ=85–170; р<0,0001).

Сходные наблюдения были сделаны для препарата Бретарис^® Дженуэйр^®во время проведения 3‑месячного исследования.

Состояние здоровья, специфичное для заболевания и симптоматическое улучшение

ПрепаратБретарис^® Дженуэйр^® обеспечивал клинически значимоеулучшение в отношении одышки (оценивалось с помощью транзиторного индексаодышки [TDI]) и состоянияздоровья, обусловленного заболеванием (оценивалось с помощью Респираторногоопросника госпиталя Св. Георгия [SGRQ]). Нижеприведенная таблицапоказывает уменьшение симптомов после 6‑месячного применения препаратаБретарис^® Дженуэйр^®.

^a   Минимальноеклинически важное различие (MCID) по меньшей мере на 1 единицу измененияТранзиторного индекса одышки.

^b   Минимальноеклинически важное различие (MCID) по меньшей мере на 4 единицы изменения поРеспираторному опроснику госпиталя Св. Георгия.

^c   Отношениешансов, повышение вероятности достижения Минимального клинически важногоразличия по сравнению с плацебо.

Пациентам,получавшим препарат Бретарис^® Дженуэйр^®, требовалосьменьше препаратов экстренной терапии, чем пациентам, получавшим плацебо(снижение на 0,95 введений в день за 6 месяцев [р=0,005]). Препарат Бретарис^®Дженуэйр^® также улучшал дневную симптоматику ХОБЛ (одышка, кашель иобразование мокроты), а также ночные и ранние утренние клинические симптомы.

Пуловый анализэффективности 6-месячных и 3-месячных исследований с контролем плацебопродемонстрировал значительное уменьшение частоты возникновения умеренных итяжелых обострений (требующих терапии антибиотиками или глюкокортикостероидамиили приводящих к госпитализации) при приеме 322 мкг аклидиния дважды в день посравнению с плацебо (частота на пациента в год: 0,31 против 0,44соответственно; р=0,0149).

Толерантность кфизической нагузке

В ходе3-недельного рандомизированного перекрестного клинического исследования сконтролем плацебо на фоне применения препарата Бретарис^® Дженуэйр^®отмечалось статистически значимое увеличение продолжительности выполненияупражнений на 58 секунд по сравнению с плацебо (95% ДИ=9–108; р=0,021; значенияперед проведением терапии: 486 секунд).

При применениипрепарата Бретарис^® Дженуэйр^® отмечалось статистическизначимое снижение чрезмерного перерастяжения легких в покое (функциональнаяостаточная емкость [ФОЕ]=0,197 л [95% ДИ=0,321, 0,072; р=0,002]; остаточныйобъем [ПЖ]=0,238 л [95% ДИ=0,396, 0,079; р=0,004]), а также наблюдалосьулучшение минимальной емкости вдоха (на 0,078 л; 95% ДИ=0,01, 0,145; р=0,025) иуменьшение одышки при выполнении упражнений (шкала Борга) (на 0,63 единицБорга; 95% ДИ=1,11, 0,14; р=0,012).

Наиболее частовстречающимися побочными действиями при применении препарата Бретарис^®Дженуэйр^® являются головная боль (6,6%) и назофарингит (5,5%).

Частота побочных действий основана на оценке общих коэффициентов возникновения побочных действий(то есть событий, связанных с применением препарата Бретарис^®Дженуэйр^®), наблюдаемых при применении препарата Бретарис^®Дженуэйр^® в дозе 322 мкг (636 пациентов) при пуловом анализе одного6-месячного и двух 3-х месячных рандомизированных клинических исследований сконтролем плацебо.

Частота побочныхдействий определена следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000); и частота неизвестна(побочные действия, частота возникновения которых неизвестна, т.е. частотунельзя оценить, исходя из имеющихся данных).

Инфекционные ипаразитарные заболевания

Часто: синусит,назофарингит.

Нарушения состороны иммунной системы

Редко: реакциигиперчувствительности;

Частотанеизвестна:ангионевротический отек, анафилактическая реакция.

Нарушения состороны нервной системы

Часто: головная боль;

Нечасто: головокружение.

Нарушения состороны органа зрения

Нечасто: нечеткостьзрения.

Нарушения состороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто: тахикардия,ощущение сердцебиения.

Нарушения состороны дыхательной системы, органов гудной клетки и средостения

Часто: кашель;

Нечасто: дисфония.

Нарушения состороны желудочно-кишечного тракта

Часто: диарея;

Нечасто: сухостьслизистой оболочки полости рта, стоматит.

Нарушения состороны кожных покровов и подкожных тканей

Нечасто: сыпь, кожныйзуд.

Нарушения состороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: задержка мочи.

Одновременноеприменение аклидиния бромида с другими М-холиноблокаторами не изучалось и нерекомендуется.

Несмотря наотсутствие исследований in vivo, применение аклидиния бромида для ингаляций возможнов комбинации с другими лекарственными средствами для терапии ХОБЛ, включаясимпатомиметики, бронходилататоры, метилксантины и ингаляционные илипероральные глюкокортикостероиды.

Исследования invitro продемонстрировали, что аклидиния бромид в терапевтической дозе илиего метаболиты не взаимодействуют с лекарственными средствами, являющимисясубстратами Р‑гликопротеина или лекарственными средствами, которыеметаболизируются изоферментами цитохрома Р450 (CYP450) и эстеразами.

Высокие дозыаклидиния бромида могут приводить к симптомам, связанным с антихолинергическимдействием.

Однако,однократная ингаляционная доза аклидиния бромида до 6000 мкг у здоровыхдобровольцев не приводила к системным побочным антихолинергическим эффектам. Неотмечалось клинически значимых побочных действий после 7-дневного леченияаклидиния бромидом в дозах до 800 мкг дважды в день у здоровых добровольцев.

Развитие остройинтоксикации при случайной передозировке аклидиния бромидом являетсямаловероятным вследствие низкой биодоступности при приеме внутрь иингаляционном способе дозирования препарата Бретарис^® Дженуэйр^®.

Лечение:симптоматическое.