Тиоридазин в Казани

Повышеннаяиндивидуальная чувствительность к тиоридазина гидрохлориду, тиоридазинаоснованию или любому другому компоненту препарата.

Анамнестическиесведения о реакциях повышенной индивидуальной чувствительности, таких кактяжелая фотосенсибилизация или повышенная индивидуальная чувствительность кдругим фенотиазинам.

Коматозныесостояния или состояния тяжелого угнетения центральной нервной системы.Анамнестические сведения о серьезных гематологических заболеваниях, в частностиугнетение костно‑мозгового кроветворения.

Выраженныедепрессивные состояния.

Печеночнаянедостаточность.

Одновременныйприем с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT,врожденное удлинение интервала QT.

Аритмии(в том числе в анамнезе).

Одновременныйприем ингибиторов или субстратов изофермента CYP2D6,врожденная низкая активность изофермента CYP2D6.

Дефицитлактазы, непереносимость лактозы, глюкозо‑галактозная мальабсорбция.

Беременность,период грудного вскармливания.

Детскийвозраст до 4‑х лет.

С осторожностью

Алкоголизм(предрасположенность к гепатотоксическим реакциям), патологические изменениякартины крови (нарушение кроветворения), рак молочной железы (в результатеиндуцированной фенотиазином секреции пролактина возрастают потенциальный рискпрогрессирования болезни и резистентность к лечению эндокринными ицитостатическими лекарственными средствами), закрытоугольная глаукома,гиперплазия предстательной железы с клиническими проявлениями, почечнаянедостаточность, язвенная болезнь желудка и 12‑перстной кишки (в периодобострения); заболевания, сопровождающиеся повышенным риском тромбоэмболическихосложнений; болезнь Паркинсона (усиливаются экстрапирамидные эффекты);эпилепсия; микседема; хронические заболевания, сопровождающиеся нарушениемдыхания (особенно у детей); синдром Рейе (повышение риска развитиягепатотоксичности у детей и подростков); кахексия, рвота (противорвотноедействие фенотиазинов может маскировать рвоту, связанную с передозировкойдругими лекарственными средствами). Следует учитывать риск развития тяжелыхтоксических эффектов из‑за удлинения интервала QT.

Круглыедвояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белогоцвета. На поперечном разрезе: ядро белого или почти белого с желтоватымоттенком цвета и пленочная оболочка.

Всасывание

Тиоридазинбыстро всасывается из желудочно‑кишечного тракта. Максимальныеконцентрации в плазме достигаются через 1–4 часа после приема внутрь.Отмечена существенная межиндивидуальная вариабельность этого показателя.Связывание с белками высокое (более 90%).

Тиоридазинпроникает через плаценту и выделяется в грудное молоко. Метаболизируется впечени с образованием активных метаболитов. Тиоридазин и его основныеметаболиты (сульфоридазин и мезоридазин) проникают через гематоэнцефалическийбарьер и обнаруживаются в спинномозговой жидкости. Отношение концентрацииметаболитов в спинномозговой жидкости к их концентрации в плазме выше, чем этоже отношение для неизмененного препарата, что свидетельствует о существеннойроли метаболитов в реализации антипсихотического действия препарата.Мезоридазин фармакологически более активен, чем исходное вещество, имеетбольший период полувыведения, меньше связывается с белками плазмы, свободнаяфракция выше, чем у тиоридазина.

Выведение

Выведениеосуществляется, главным образом, с калом (50%), а также почками (менее 4% ввиде неизменного препарата, около 30% — в виде метаболитов). Периодполувыведения из плазмы составляет приблизительно 6–40 часов.Выделяется с грудным молоком.

Тиоридазинотносится к группе пиперидиновых производных фенотиазина, оказывает влияние нацентральную и периферическую нервную систему. Оказывает антипсихотическое,транквилизирующее, антидепрессивное, противозудное и противорвотное действие.

Механизм антипсихотического действия обусловлен блокадой постсинаптическихдофаминовых рецепторов в мезолимбических структурах головного мозга.

Центральное противорвотное действие обусловлено угнетением или блокадойдофаминовых D2‑рецепторов в хеморецепторной триггерной зонествола головного мозга, а периферическое блокадой блуждающего нерва в желудочно‑кишечномтракте.

Также обладает умеренным альфа‑адреноблокирующим и М‑холиноблокирующимдействием. Блокада H1‑гистаминовых и М‑холинорецепторовнаиболее выражена среди всех нейролептиков. В малых дозах оказываетанксиолитическое действие, снижает чувство напряженности и тревоги, в болеевысоких дозах проявляет антипсихотическое действие. Увеличивает выделениегипофизом пролактина. Препарат дозозависимо удлиняет интервал QT,что может привести к тяжелым жизнеугрожающим желудочковым аритмиям, включаяполиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт».

Побочные эффекты Тиоридазина, каки прочих фенотиазинов, зависят от дозы и, как правило, обусловлены выраженнымифармакологическими эффектами препарата. При применении препарата врекомендованном интервале доз нежелательные явления в большинстве случаев слабовыражены и носят преходящий характер. Тяжелые явления отмечаются прииспользовании высоких доз Тиоридазина.

Нежелательныеявления сгруппированы в соответствии с классификацией органов MedDRA,в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения значимости.

Частотавозникновения нежелательных реакций оценивается следующим образом: очень часто(>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко(>1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельныесообщения.

Со стороны центральной нервной системы

Часто: седативноедействие, сонливость; головокружение;

Нечасто: нарушениесознания, психомоторное возбуждение, галлюцинации, повышеннаяраздражительность, головная боль;

Редко: судороги,экстрапирамидные симптомы (тремор, мышечная ригидность, акатизия, дискинезия,дистония), поздняя дискинезия;

Очень редко:депрессия, бессонница, злокачественный нейролептический синдром.

Со стороны вегетативной нервной системы/М‑холиноблокирующиеэффекты

Часто: сухость ворту, нечеткость зрения, парез аккомодации, заложенность носа;

Нечасто: тошнота, рвота,диарея, запор, потеря аппетита, задержка или недержание мочи;

Редко: бледность,тремор;

Очень редко:паралитическая кишечная непроходимость.

Со стороны сердечно‑сосудистой системы

Часто:ортостатическая гипотензия;

Нечасто: изменения ЭКГ(удлинение интервала QT), тахикардия;

Редко: аритмии;

Очень редко:трепетание‑мерцание желудочков, внезапная смерть.

Со стороны эндокринной системы

Часто: при длительномприеме — гиперпролактинемия, галакторея;

Нечасто: аменорея,нарушения менструального цикла, изменение массы тела, нарушение эрекции иэякуляции;

Редко: приапизм;

Очень редко:нагрубание молочных желез, гинекомастия, периферические отеки.

Со стороны периферической крови

Редко: лейкопения,агранулоцитоз, тромбоцитопения;

Очень редко:анемия, лейкоцитоз.

Со стороны печени

Нечасто: отклонения отнормы активности печеночных ферментов;

Редко: гепатит.

Со стороны кожных покровов

Редко: дерматит,кожная сыпь (в т.ч. аллергическая), крапивница, повышеннаяфоточувствительность, ангионевротический отек.

Прочие

Редко: отек в областиоколоушной железы, гипертермия, угнетение дыхания.

Метаболизм, опосредуемый изоферментом CYP2D6

Тиоридазинметаболизируется изоферментом CYP2D6, кроме того, сам является ингибиторомэтого изофермента. В связи с этим препараты, ингибирующие данный изофермент(например, циметидин, флуоксетин, пароксетин, моклобемид), могут усиливать иудлинять эффекты тиоридазина.

Трициклические антидепрессанты

Одновременноеприменение трициклических антидепрессантов и производных фенотиазина можетприводить к повышению концентрации в плазме этих лекарственных средств и/илипроизводного фенотиазина, что может привести к возникновению аритмий.

Противосудорожные средства

Тиоридазин,как и другие фенотиазины, может снижать порог судорожной готовности. Приодновременном применении с тиоридазином возможно повышение или снижениеконцентрации в сыворотке фенитоина, в связи с чем может потребоваться коррекцияего дозы. При совместном применении тиоридазина и карбамазепина концентрацииэтих препаратов в сыворотке не изменяются.

Антигипертензивные средства и бета‑адреноблокаторы

Вследствиеподавления метаболизма совместное применение данных средств с тиоридазиномможет привести к повышению концентраций в плазме каждого из препаратов, что,вероятно, может привести к выраженному снижению артериального давления,нарушениям ритма сердца или побочным эффектам со стороны центральной нервнойсистемы.

Непрямые антикоагулянты

Совместноеприменение с тиоридазином может вызвать усиление гипопротромбинемическогодействия что связано, главным образом, с конкурентным взаимодействием на уровнеизоферментов цитохрома P450.В этом случае необходим тщательный контроль концентрации протромбина в плазме.

Средства с угнетающим воздействием на центральную нервнуюсистему

Тиоридазинможет усиливать эффекты алкоголя и других средств, обладающих угнетающимвоздействием на центральную нервную систему, бензодиазепинов, наркотическиханальгетиков, барбитуратов, антидепрессантов и средств для наркоза.

Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)

Одновременноеприменение ингибиторов МАО и тиоридазина может удлинять и усиливать седативноеи М‑холиноблокирующее действие каждого из препаратов.

Препараты лития

Возможновозникновение тяжелых нейротоксических осложнений, экстрапирамидных нарушений исомнамбулизма у пациентов, получавших одновременно препарат лития и производноефенотиазина, включая тиоридазин.

Средства с М‑холиноблокирующим действием

Приодновременном применении с тиоридазином возможно усиление М‑холиноблокирующихэффектов М‑холиноблокаторов (атропиноподобных средств), антигистаминныхпрепаратов и трициклических антидепрессантов, вплоть до таких проявлений как«атропиновый психоз», выраженный запор, паралитическая кишечная непроходимость,гиперпирексия с возможным тепловым ударом. В этих случаях показано тщательноенаблюдение за пациентом и коррекция доз препаратов.

Противопаркинсонические средства

Приодновременном применении тиоридазина и леводопы возможно ослабление эффектовкаждого из препаратов.

Сосудосуживающие средства

Благодарясвоим a‑адреноблокирующимсвойствам, тиоридазин может ослаблять прессорный эффект сосудосуживающихсредств (эпинефрина, допамина, эфедрина, фенилэфрина).

Хинидин

Приодновременном применении хинидина и тиоридазина возможно усиление угнетающеговоздействия хинидина на миокард.

Антиаритмические средства/удлинение интервала QT

Учитывая,что фенотиазины, в том числе тиоридазин, могут вызывать такие изменения ЭКГ какудлинение интервала QT,следует соблюдать осторожность при их одновременном применении с препаратами,обладающими аналогичным свойством.

Тиазидные диуретики

Одновременноеприменение тиоридазина и тиазидного диуретика может привести к выраженнойартериальной гипотензии. Кроме того, вызванная диуретиком гипокалиемия можетусиливать кардиотоксические эффекты тиоридазина.

Гипогликемические средства

Тиоридазинвлияет на углеводный обмен, в связи с чем при его применении может нарушатьсятолерантность пациента к глюкозе, достигнутая на фоне лечениягипогликемическими средствами.

Антацидныеи противодиарейные средства могут уменьшать всасывание из желудочно‑кишечноготракта тиоридазина.

Симптомы

Со стороны сердечно‑сосудистой системы:аритмии, снижение артериального давления, шок, изменение на ЭКГ, удлинениеинтервала QTи PR,специфические изменения сегмента STи зубца T,брадикардия, синусовая стенокардия, атриовентрикулярная блокада, желудочковаятахикардия, фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия типа «пируэт»,угнетение функции миокарда.

Со стороны нервной системы: седативноедействие, нарушение сознания, судороги, экстрапирамидные симптомы, ажитация,гипотермия, гипертермия, арефлексия, кома.

Со стороны вегетативной нервной системы:мидриаз, миоз, сухость кожи и слизистойполости рта, заложенность носа, задержка мочи, нечеткость зрения.

Со стороны дыхательной системы:угнетение дыхания, апноэ, отек легких.

Со стороны пищеварительной системы:снижение моторики, запор, кишечнаянепроходимость.

Со сторон мочевыделительной системы:олигурия, уремия.

Токсичностьначинает проявляться при концентрации тиоридазина в плазме более 10 мг/л,при концентрациях 20–80 мг/л — наступает смерть.

Лечение

Обеспечитьпроходимость дыхательных путей, наладить адекватную оксигенацию, и легочнуювентиляцию. Начать длительный мониторинг сердечно‑сосудистой деятельности(ЭКГ). Лечение заключается в коррекции электролитных нарушений и кислотно‑основногобаланса, введении лидокаина (рекомендуется соблюдать осторожность вследствиеповышенного риска возникновения судорог), фенитоина, изопротеренола, вплоть доустановки искусственных водителей ритма и дефибрилляции. Ввиду возможногодополнительного удлинения интервала QT следуетизбегать применения дизопирамида, прокаинамида, хинидина. Коррекция сниженногоАД может потребовать введения инфузионных растворов и вазопрессоров. При устойчиво низком АД показано введение фенилэфрина,норэпинефрина, метараминола. Альфа‑адреноблокирующее свойствофенотиазина не позволяет применять неселективные альфа‑ и бета‑адреномиметики(эпинефрин, допамин) — риск пароксимальной вазодилатации.

Дляудаления неабсорбированной дозы препарата рекомендуется назначение высоких дозактивированного угля, индукция рвоты менее предпочтительна ввиду риска дистониии потенциальной аспирации рвотных масс. Острые экстрапирамидные расстройствакупируются дефингидрамином или тригексифенидилом.

Присудорогах следует избегать применения барбитуратов, поскольку они могутусиливать угнетение дыхания, вызванное фенотиазиновым производным.

Засчет высокого объема распределения и сильного связывания с белками плазмыфорсированные диурез, гемоперфузия, гемодиализ, изменение pHмочи, скорее всего, не влияют на выведение производных фенотиазина изорганизма.