Экселон (Капсулы) в Казани

-    Слабоили умеренно выраженная деменция альцгеймеровского типа (вероятная болезньАльцгеймера, болезнь Альцгеймера).

-    Слабоили умеренно выраженная деменция при болезни Паркинсона.

-    Повышеннаячувствительность к ривастигмину, другим производным карбамата или другимвеществам, входящим в состав препарата.

-    Возрастдо 18 лет.

-    Контактныйаллергический дерматит в анамнезе, возникший на фоне применения препаратаЭкселон^® ТТС.

С осторожностью

Препарат Экселон^®,как и другие холиномиметические средства, следует применять с осторожностью у пациентовс синдромом слабости синусового узла или нарушениями проводимости(синоатриальная блокада, атриовентрикулярная блокада).

Холинергическаястимуляция может повышать секрецию соляной кислоты в желудке, приводить кусилению обструкции мочевыводящих путей и обострению судорожного синдрома,поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата Экселон^®у пациентов, предрасположенных к этим состояниям.

Препарат Экселон^®,так же как и другие холиномиметики, следует с осторожностью применять у пациентовс бронхиальной астмой или обструктивными заболеваниями дыхательных путей ванамнезе.

Применениеривастигмина у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени возможнопод тщательным контролем медицинского персонала; исследований у данной категориипациентов не проводилось.

Принимая вовнимание фармакодинамические свойства ривастигмина, его не следует применятьодновременно с другими холиномиметическими препаратами.

Капсула 1,5 мг:непрозрачная капсула №2 желтого цвета с радиальной маркировкой краснымичернилами «EXELON 1,5 mg» на корпусе капсулы.

Капсула 3 мг:непрозрачная капсула №2 оранжевого цвета с радиальной маркировкой краснымичернилами «EXELON 3 mg» на корпусе капсулы.

Капсула 4,5 мг:непрозрачная капсула №2 красного цвета, с радиальной маркировкой белымичернилами «EXELON 4,5 mg» на корпусе капсулы.

Капсулы 6 мг:непрозрачная капсула №2 с крышечкой красного цвета и корпусом оранжевого цвета,с радиальной маркировкой красными чернилами «EXELON 6 mg» на корпусе капсулы.

Содержимоекапсул: порошок от почти белого до светло-желтого цвета.

Всасывание

Ривастигминбыстро и полностью всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови (С_max) достигаетсяпримерно через 1 час. Вследствие взаимодействия ривастигмина сферментом-мишенью при увеличении дозы препарата повышение его биодоступности в1,5 раза превышает ожидаемое (для данного увеличения дозы). После приемадозы 3 мг абсолютная биодоступность составляет около 36±13%. При приемеривастигмина вместе с пищей всасывание ривастигмина замедляется (времядостижения Т_max увеличивается на 90 минут);величина С_max снижается, при этом площадь под кривой«концентрация-время» (AUC) увеличивается приблизительно на 30%.

Распределение

Ривастигминсвязывается с белками плазмы крови в слабой степени (приблизительно на 40%).Ривастигмин распределяется между кровью и плазмой (соотношение кровь/плазма0,9) в концентрациях от 1 до 400 нг/мл. Легко проникает черезгематоэнцефалический барьер, достигая максимальной концентрации в плазме кровичерез 1–4 часа, AUC цереброспинальной жидкости и плазмы крови составляет 40%.Кажущийся объем распределения после внутривенного введения составляет1,8–2,7 л/кг.

Метаболизм

Ривастигминбыстро метаболизируется (период полувыведения из плазмы крови (Т_1/2)составляет около 1 часа), главным образом путем гидролиза холинэстеразой собразованием декарбамилированного метаболита (NAP226-90). In vitro уэтого метаболита показана минимальная способность ингибироватьацетилхолинэстеразу (<10%). Основываясь на данных, полученных в in vitroисследованиях, не ожидается взаимодействия с препаратами, метаболизирующимисяпри помощи следующих изоферментов системы цитохрома: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5,CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 или CYP2B6. В соответствии с данными,полученными в экспериментальных исследованиях, основные изоферменты цитохрома Р₄₅₀вовлечены в метаболизм ривастигмина в минимальной степени. Этим даннымсоответствуют и наблюдения, свидетельствующие об отсутствии у человекавзаимодействий ривастигмина с лекарственными препаратами, метаболизирующимисяпри участии цитохрома Р₄₅₀. Общий клиренс ривастигмина послевнутривенного введения составляет приблизительно 130 л/ч при дозе0,2 мг, и снижается до 70 л/ч при 2,7 мг.

Выведение

Ривастигминвыводится главным образом почками в виде метаболитов; в неизмененном виде вмоче не обнаруживается. Через 24 часа после приема выводится более 90% дозы.Через кишечник выводится менее 1% дозы. У пациентов с болезнью Альцгеймеракумуляции ривастигмина или его декарбамилированного метаболита не отмечается.

Фармакокинетикау пожилых пациентов

В исследованиивлияния возраста на фармакокинетику ривастигмина после его применения внутрь вдозе 1,0 мг было показано, что концентрация ривастигмина плазмы крови вышеу пожилых здоровых добровольцев (61–71 лет) по сравнению с молодыми (19–40лет). Данная разница увеличивалась с возрастанием дозы ривастигмина(2,5 мг): у пожилых здоровых добровольцев концентрация ривастигмина плазмыкрови была на 30% больше, чем у молодых. Возраст не влиял на концентрациюдекарбамилированных феноловых метаболитов. У пациентов с болезнью Альцгеймера ввозрасте от 50 до 92 лет в проведенных клинических исследованиях небыло выявлено изменений биодоступности, связанных с возрастом.

Нарушениефункции почек

Было показано,что при однократном приеме внутрь в дозе 3 мг концентрация ривастигмина вплазме крови не отличается у здоровых пациентов и пациентов с нарушениемфункции почек тяжелой степени (СКФ < 10 мл/мин). Клиренсривастигмина был равен 4,8 л/мин и 6,9 л/мин упациентов и у здоровых добровольцев соответственно. Однако у пациентов снарушением функции почек средней степени тяжести (СКФ 10–50 мл/мин),максимальная концентрация ривастигмина в плазме крови была увеличена почти в2,5 раза и AUC декарбамилированных феноловых метаболитов была увеличенапримерно на 50%. Клиренс ривастигмина был равен 1,7 л/мин. Причинанесоответствия между степенью тяжести нарушения функции почек и клиренсомривастигмина не ясна.

Нарушениефункции печени

После приемавнутрь максимальная концентрация ривастигмина была примерно на 60% выше и AUCбыла более чем в 2 раза больше у пациентов с нарушением функции печени легкой исредней степени тяжести по сравнению со здоровыми добровольцами. При приеме3 мг ривастигмина однократно или после многократного приема препарата посхеме 6 мг 2 раза в день клиренс ривастигмина был примерно на 60–65%меньше у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжестипо сравнению со здоровыми пациентами. Эти фармакокинетические особенности невлияют на частоту встречаемости и выраженность нежелательных явлений.

Ривастигмин —селективный ингибитор ацетил- и бутирилхолинэстеразы головного мозга,применяемый для лечения болезни Альцгеймера и деменции при болезни Паркинсона.Ривастигмин замедляет разрушение медиатора ацетилхолина, вырабатываемогофункционально сохранными нейронами, и улучшает синаптическую передачу. При этомривастигмин селективно увеличивает содержание ацетилхолина в коре головногомозга и гиппокампе и таким образом способствует улучшению холинергическойнервной передачи. Препарат Экселон^® может оказывать положительноедействие при снижении когнитивных функций, связанных с дефицитом ацетилхолина,в частности, при деменции, ассоциированной с болезнью Альцгеймера и болезньюПаркинсона. Кроме того, существуют доказательства того, что ингибированиехолинэстераз может замедлять образование фрагментов белкового предшественникабета-амилоида, принимающего участие в амилоидогенезе, и таким образом замедлятьформирование амилоидных бляшек, являющихся одним из главных патологическихпризнаков болезни Альцгеймера.

Ривастигминвзаимодействует с ферментом-мишенью с образованием ковалентной связи, что ведетк временной инактивации фермента. Было показано, что у молодых здоровых мужчинпосле приема препарата в дозе 3 мг активность ацетилхолинэстеразы в спинномозговойжидкости (СМЖ) снижается приблизительно на 40% в течение первых 1,5 часов. Последостижения максимального ингибирующего эффекта активность фермента возвращаетсяк исходной примерно через 9 часов. Показано, что активностьбутирилхолинэстеразы в СМЖ у молодых здоровых добровольцев ингибируетсяобратимо и восстанавливается до исходной через 3,6 часа. У пациентов с болезньюАльцгеймера ингибирование ривастигмином активности ацетилхолинэстеразы в СМЖимеет дозозависимый характер в изученном диапазоне доз (до наивысшей дозы по6 мг два раза в сутки). Ингибирование активностибутирилхолинэстеразы также дозозависимо; доза 6 мг 2 раза в суткивызывает снижение активности фермента более чем на 60% по сравнению с исходной.Данный эффект препарата Экселон^® сохранялся на протяжении 12 месяцевтерапии (максимальный изученный период). Были показана статистически значимаякорреляция между степенью ингибирования ривастигмином обоих ферментов в СМЖ иизменениями когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера; при этом,именно ингибирование бутирилхолинэстеразы в СМЖ достоверно и стабильнокоррелирует с улучшением результатов тестов памяти, внимания и быстротыреакции.

Наиболее частосообщалось о нежелательных явлениях (НЯ) со стороны пищеварительной системы:тошнота (38%), рвота (23%), в основном в период повышения дозы. По даннымклинических исследований нежелательные реакции со стороны пищеварительнойсистемы и снижение массы тела чаще отмечались у женщин.

Частотавозникновения нежелательных реакций оценивалась следующим образом: возникающие«очень часто» — ≥10%, «часто» — ≥1% – <10%,«нечасто» — ≥0,1% – <1%, «редко» — ≥0,01% – <0,1%,«очень редко» — <0,01%, включая отдельные спонтанные сообщения о НЯ.

У пациентов сдеменцией альцгеймеровского типа, получавших терапию препаратом Экселон^®,отмечались следующие НЯ:

Инфекционные ипаразитарные заболевания: очень редко — инфекции мочевыводящих путей.

Нарушенияпсихики:часто — ажитация, спутанность сознания, кошмарные сновидения, тревога; нечасто— бессонница, депрессия; очень редко — галлюцинации.

Нарушения состороны нервной системы: очень часто — головокружение; часто — головнаяболь, сонливость, тремор; нечасто — обморок; редко — судорожные приступы; оченьредко — экстрапирамидные симптомы (включая ухудшение течения сопутствующейболезни Паркинсона).

Нарушения состороны сердца:редко — стенокардия, инфаркт миокарда; очень редко — аритмия (брадикардия,атриовентрикулярная блокада, фибрилляция предсердий, тахикардия).

Нарушения состороны сосудов:очень редко — повышение артериального давления (АД).

Нарушения состороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея,снижение аппетита; часто — боли в животе и диспепсия; редко — язва желудка идвенадцатиперстной кишки; очень редко — кровотечение из желудочно-кишечноготракта (ЖКТ), панкреатит, тяжелая рвота, приводящая к разрыву пищевода.

Нарушения состороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — нарушения лабораторныхпоказателей функции печени.

Нарушения состороны кожи и подкожных тканей: часто — гипергидроз; редко — сыпь, зуд.

Нарушения состороны обмена веществ и питания: часто — снижение массы тела.

Общиерасстройства и нарушения в месте введения: часто — повышенная утомляемость иастения, общее недомогание; нечасто — падения.

Ниже указаны НЯ,развивающиеся у пациентов с деменцией при болезни Паркинсона, получавшихтерапию препаратом Экселон^®.

Нарушенияпсихики:часто — бессонница, тревога, беспокойство.

Нарушения состороны нервной системы: очень часто — тремор; часто — головокружение,сонливость, головная боль, ухудшение течения болезни Паркинсона, брадикинезия,дискинезия, гипокинезия, ригидность по типу «зубчатого колеса»; нечасто —дистония.

Нарушения состороны сердца:часто — брадикардия; нечасто — фибрилляция предсердий, атриовентрикулярнаяблокада.

Нарушения состороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота; часто —диарея, боль в животе и диспепсия, повышенное слюноотделение, снижениеаппетита.

Нарушения состороны кожи и подкожных тканей: часто — повышенное потоотделение.

Общиерасстройства и нарушения в месте введения: очень часто — падения; часто —дегидратация, повышенная утомляемость и астения, нарушения походки.

Помимовышеописанных НЯ при применении препарата Экселон^® в форме капсул упациентов с деменцией при болезни Паркинсона в ходе 76‑недельногоклинического исследования наблюдались следующие НЯ: часто — повышение АД,снижение АД.

При применениипрепарата Экселон^® в форме капсул и раствора в пострегистрационномпериоде были получены отдельные сообщения о следующих НЯ (поскольку сообщенияпоступают в добровольном порядке от популяции неопределенного размера,установить частоту данных реакций не представляется возможным): дегидратация,агрессия, беспокойство, экстрапирамидные расстройства у пациентов с деменциейальцгеймеровского типа, синдром слабости синусового узла, гепатит,распространенный аллергический дерматит.

При применениипрепарата Экселон^® ТТС получены сообщения о следующих НЯ: часто —недержание мочи; нечасто — нарушение мозгового кровообращения, делирий,психомоторное возбуждение; редко — эритема, крапивница, образование волдырей,аллергический дерматит.

При применениипрепарата Экселон^® в клиническом исследовании у пациентов сдеменцией при болезни Паркинсона наблюдались следующие нежелательные реакции,возможно указывающие на ухудшение течения болезни Паркинсона (в сравнении сплацебо): тремор — 10,2% (3,9% в группе плацебо), падение — 5,8% (6,1% в группеплацебо), ухудшение течения болезни Паркинсона — 3,3% (1,1% в группе плацебо),повышенное слюноотделение — 1,4% (не выявлено в группе плацебо), дискинезия —1,4% (0,6% в группе плацебо), паркинсонизм — 2,2% (0,6% в группе плацебо),гипокинезия — 0,3% (не выявлено в группе плацебо), двигательные нарушения — 0,3%(не выявлено в группе плацебо), брадикинезия — 2,5% (1,7% в группеплацебо), дистония — 0,8% (0,6% в группе плацебо), нарушение походки — 1,4% (невыявлено в группе плацебо), мышечная ригидность 0,3% (не выявлено в группеплацебо), нарушение равновесия — 0,8% (1,1% в группе плацебо),костно-мышечная скованность — 0,8% (не выявлено в группе плацебо), дрожь — 0,3%(не выявлено в группе плацебо), моторная дисфункция — 0,3% (не выявлено вгруппе плацебо).

Если любые изуказанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любыедругие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Ривастигминметаболизируется преимущественно путем гидролиза при участии эстераз.Метаболизм ривастигмина при участии основных изоферментов цитохрома Р₄₅₀происходит в минимальной степени. Таким образом, фармакокинетическихвзаимодействий ривастигмина с другими лекарственными средствами,метаболизирующимися с участием данных ферментов маловероятно.

Нерекомендованноевзаимодействие

Метоклопрамид

Учитывая возможностьвозникновения совокупного влияния препаратов на экстрапирамидную систему,одновременное применение метоклопрамида и ривастигмина не рекомендовано.

Препараты,влияющие на холинергическую систему.

Учитываяфармакодинамические характеристики ривастигмина, следует избегатьодновременного применения его с другими холиномиметиками в связи с возможностьюразвития их совокупного действия. Ривастигмин может влиять на действиехолиноблокаторов (например, оксибутинина, толтеродина).

Солисуксаметония

При проведениианестезии ривастигмин, являясь ингибитором холинэстеразы, может усиливатьэффекты деполяризующих миорелаксантов (например, солей суксаметония).Рекомендовано соблюдать осторожность при выборе средства для анестезии. Принеобходимости перед проведением анестезии возможно уменьшение дозы ривастигминаили временная остановка терапии.

Взаимодействия,которые следует принимать во внимание

Бета-адреноблокаторы

Приодновременном применении ривастигмива с различными бета-адреноблокаторами(включая атенолол) было отмечено синергическое взаимодействие, приводившее кразвитию брадикардии, что, в свою очередь может стать причиной синкопальныхсостояний. Несмотря на то, что одновременное применение с кардиоселективнымибета-адреноблокаторами связано с наибольшим риском развития таких эффектов,данные НЯ отмечались также и у пациентов, получавших и другие препараты даннойгруппы.

Взаимодействие сникотином

Отмеченоувеличение всасывания ривастигмина на 23% при применении внутрь (в форме капсул в дозе до12 мг/сут) у пациентов, принимающих никотин.

Взаимодействие снаиболее часто одновременно применяемыми препаратами

У здоровыхдобровольцев фармакокинетического взаимодействия между ривастигмином идигоксином, варфарином, диазепамом или флуоксетином выявлено не было. Вызванноеварфарином увеличение протромбинового времени при применении ривастигмина неизменялось. При одновременном применении ривастигмина и дигоксинанеблагоприятного влияния на внутрисердечную проводимость отмечено не было.

Одновременноеприменение ривастигмина с такими часто применяемыми препаратами как антациды,противорвотные средства, гипогликемические средства, антигипертензивныесредства центрального действия, блокаторы «медленных» кальциевых каналов,препараты, оказывающие положительное инотропное действие, антиангинальныесредства, эстрогены, анальгетики, включая нестероидные противовоспалительныепрепараты, бензодиазепины и антигистаминные средства не сопровождалоськакими-либо изменениями кинетики ривастигмина или повышением риска возникновенияклинически значимых нежелательных явлений.

Симптомы. Случайнаяпередозировка препаратом в большинстве случаев не сопровождаласькакими-либо клиническими проявлениями; практически все пациенты продолжалилечение препаратом. При передозировке отмечались: тошнота, рвота, диарея, больв животе, головокружение, тремор, головная боль, сонливость, брадикардия,спутанность сознания, повышенное потоотделение, повышение АД, галлюцинации иобщее недомогание. Передозировка ингибиторами холинэстеразы может приводить кхолинергическому кризу с развитием таких симптомов, как выраженная тошнота,рвота, повышенное слюноотделение, повышенное потоотделение, брадикардия,снижение артериального давления, угнетение дыхательной деятельности и судороги.Возможно развитие мышечной слабости, что может привести к летальному исходу привовлечении дыхательной мускулатуры. Учитывая ваготонический эффект ингибиторовхолинэстеразы на частоту сердечных сокращений (ЧСС), нельзя исключитьвозникновение брадикардии и/или обморочных состояний. При передозировкепрепаратом отмечались редкие случаи летальных исходов, однако связь сприменением препарата остается неясной. Симптомы и исход варьировали уразличных пациентов. Не прослеживалось четкой связи между принятой дозойпрепарата и степенью тяжести исхода.

Лечение. Посколькупериод полувыведения ривастигмина из плазмы крови составляет около 1 часа, адлительность ингибирования ацетилхолинэстеразы составляет около 9 часов, вслучаях бессимптомно протекающей передозировки рекомендуется не применятьпрепарат Экселон^® в течение последующих 24 часов. Если передозировкасопровождается выраженной тошнотой и рвотой, следует рассмотреть вопрос оприменении противорвотных средств. При возникновении других нежелательныхявлений при необходимости проводят соответствующее симптоматическое лечение.

При значительнойпередозировке может быть применен атропин, начальная доза которого составляет0,03 мг/кг внутривенно; последующее дозирование зависит от клиническогоэффекта. Применение скополамина в качестве антидота не рекомендовано.