Симбринза в Ижевске

Показания

Противопоказания

• Гиперчувствительность к действующим или вспомогательным веществам, или к сульфонамидам;
• При терапии ингибиторами моноаминоксидазы (МАО);
• При применении антидепрессантов, оказывающие влияние нанорадренергическую передачу (например, трициклические антидепрессанты и миансерин);
• Тяжелое нарушением функции почек;
• Гиперхлоремический ацидоз;
• Новорожденные и дети в возрасте до 2 лет.

С осторожностью

• Закрытоугольная глаукома в анамнезе;
• Нарушения функции печени;
• Нарушения со стороны роговицы;
• Тяжелые, нестабильные и/или неконтролируемые сердечно-сосудистые заболевания;
• Депрессия;
• Церебральная или коронарная недостаточность, синдром Рейно,ортостатическая гипотензия или облитерирующий тромбангиит;
• Беременность и период грудного вскармливания;
• Дети в возрасте от 2 до 18 лет в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности;
• При одновременном применении с веществами, угнетающими ЦНС;
• При совместном применении с препаратами, которые могутоказывать влияние на метаболизм и захват циркулирующих аминов;
• При совместном применении с антигипертензивными средствамии(или) сердечными гликозидами;
• При одновременном лечении (или изменении дозы) системнымипрепаратами (независимо от лекарственной формы), которые могутвзаимодействовать с агонистами альфа-адренорецепторов или препятствовать проявлению их активности;
• Ношение контактных линз;
• Пациентам с риском нарушения функции почек.

Состав

Описание лекарственной формы

Однородная суспензия белого или почти белого цвета.

Фармакокинетика

Абсорбция

После местного применения бринзоламид всасывается через роговицу. Вещество также проникает в системный кровоток, где прочносвязывается с карбоангидразой в эритроцитах. Концентрациибринзоламида в плазме крови очень низкие. Период полувыведения изкрови у людей длительный (>100 дней), вследствие связывания скарбоангидразой эритроцитов.

Бримонидин быстро всасывается в ткани глаза после местного применения. В исследованиях на кроликах максимальная концентрация в тканях глаза в большинстве случаев достигалась менее чем за час. Максимальные концентрации в плазме крови человека составляют

В клиническом исследовании изучалась фармакокинетика препаратаСимбринза® при местном назначении 2 и 3 раза в сутки в сравнении с монотерапией бринзоламидом и бримонидином, применяемых в тех же режимах дозирования. Фармакокинетика бринзоламида и N-дезэтилбринзоламида в цельной крови при достижении равновесной концентрации была сходной при применении комбинированного препарата Симбринза и монотерапии бринзоламидом. Аналогично, фармакокинетика бримонидина при достижении равновесного состояния в плазме при применении фиксированной комбинации была схожа с той, котораянаблюдалась при отдельном применении бримонидина, за исключением группы применения препарата Симбринза® два раза в сутки, в которой среднее значение AUC0-12 часов было примерно на 25% меньше, чем при монотерапии бримонидином два раза в сутки.

Распределение

В исследованиях на кроликах максимальные концентрации бринзоламида в тканях глаза после местного применения достигаются в переднем отрезке глаза: в роговице, конъюнктиве, водянистой влаге,радужке и цилиарном теле. Длительное присутствие в тканях глаза обусловлено связыванием препарата с карбоангидразой. Бринзоламидумеренно связывается (около 60 %) с белками плазмы крови человека.

Бримонидин проявляет сродство к пигментированным тканям глаза, вчастности, радужке и цилиарному телу, что обусловлено известной способностью молекулы к связыванию с меланином. Однако, клинические и доклинические данные по безопасности показывают, что препарат хорошо переносится и безопасен при постоянном применении.

Метаболизм

Бринзоламид метаболизируется изоферментами цитохрома Р450 в печени, в частности, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9.Основным метаболитом является N-дезэтилбринзоламид, за которым следуют N-десметоксипропиловый и O-десметиловый метаболиты, а такжеаналог N-пропионовой кислоты, образованный при окислении N-пропильной боковой цепи O-десметилбринзоламида. Бринзоламид иN-дезэтилбринзоламид не ингибируют изоферменты цитохрома Р450 приконцентрациях, по крайней мере в 100 раз превышающих максимальные системные концентрации.

Бримонидин интенсивно метаболизируется печеночнойальдегидоксидазой с образованием 2-оксобримонидина, 3-оксобримонидина и 2,3-диоксобримонидина, являющихся основными метаболитами. Также наблюдается окислительное расщеплениеимидазолинового кольца до 5-бромо-6-гуанидинохиноксалина.

Выведение

Бринзоламид, главным образом, выводится с мочой в неизмененном виде. У людей в моче определяется 60% бринзоламида и 6%N-десэтилбринзоламида от введенной дозы. У крыс была также показанаэкскреция препарата с желчью (около 30% от введенной дозы) преимущественно в виде метаболитов.

Бримонидин выводится преимущественно с мочой в виде метаболитов.В доклинических экспериментах in vivo метаболиты в моче составляли от 60 % до 75 % от введенной дозы препарата как при пероральном, так и внутривенном путях введения.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика бринзоламида по своей природе являетсянелинейной за счет насыщаемого связывания с карбоангидразой в цельной крови и различных тканях. Экспозиция в равновесном состоянии не увеличивается пропорционально дозе.

Напротив, бримонидин демонстрирует линейную фармакокинетику в клиническом терапевтическом диапазоне доз.

Взаимосвязь фармакокинетики и фармакодинамики

Препарат Симбринза предназначен для местного действия внутри тканей глаза. Оценка внутриглазной экспозиции у человекаэффективных доз не представляется возможной. Влияние фармакокинетики и фармакодинамики препарата у людей на снижение ВГД не установлено.

Другие особые популяции пациентов

Исследования с целью определения влияния возраста, расы,нарушения функции почек или печени при применении препарата Симбринза® не проводились.

Исследование применения бринзоламида у японцев по сравнению с пациентами других национальностей показало сходную системную фармакокинетику в обеих группах.

Исследование бринзоламида у пациентов с нарушением функции почек показало, что системная экспозиция бринзоламида и N-дезэтилбринзоламида у пациентов с умеренным нарушением функциипочек в 1,6-2,8 раз превышает таковую у пациентов с нормальной функцией почек. Данное увеличение равновесных концентраций препарата и его метаболитов не вызывало ингибированиякарбоангидразы эритроцитов до уровней, ассоциированных с системнымипобочными эффектами. Однако, применение комбинированного препаратапротивопоказано у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина

Cmax, AUC и период полувыведения бримонидина сходны у пожилых пациентов (>65 лет) и взрослых пациентов более молодого возраста. Влияние нарушения функции почек и печени на системную фармакокинетику бримонидина не оценивалось. Учитывая низкую системную экспозицию бримонидина после местного офтальмологического применения, предполагается, что изменения экспозиции в плазме не будут клинически значимыми.

Дети

Системная фармакокинетика бринзоламида и бримонидина, в монотерапии или в комбинации, у пациентов детского возраста не изучалась.

Фармакодинамика

Механизм действия

Препарат Симбринза® содержит два действующих вещества: бринзоламид и бримонидина тартрат. Эти два компонента снижаютвнутриглазное давление (ВГД) у пациентов с открытоугольной глаукомой (ОУГ) и внутриглазной гипертензией (ВГГ), подавляя образование водянистой влаги в цилиарном теле. Хотя и бринзоламид,и бримонидин снижают ВГД путем подавления образования водянистойвлаги, их механизмы действия различны.

Бринзоламид действует путем ингибирования фермента карбоангидразы 2 типа (КА-II) в ресничном эпителии, что уменьшает образование ионов бикарбоната с последующим уменьшением прохождения натрия и жидкости через ресничный эпителий, что приводит к уменьшению образования водянистой влаги. Бримонидин, агонистальфа-2-адренергических рецепторов, ингибирует фермент аденилатциклазу и подавляет цАМФ-зависимое образование водянистой влаги. Кроме того, применение бримонидина приводит к увеличениюувеосклерального оттока.

Побочные действия

В клинических исследованиях с применением препарата Симбринза® 2раза в сутки наиболее распространенными нежелательными реакциями были гиперемия глаз и реакции аллергического типа со стороны глаз, встречающиеся примерно у 6-7% пациентов, и дисгевзия (горький или необычный вкус во рту после закапывания), наблюдающаяся примерно у3% пациентов. Профиль безопасности препарата Симбринза® был аналогичен профилю безопасности отдельных его компонентов (бринзоламид 10 мг/мл и бримонидин 2 мг/мл).

Следующие нежелательные реакции были зарегистрированы во время клинических исследований с применением препарата Симбринза® 2 раза в сутки, а также во время клинических исследований ипострегистрационного наблюдения при применении отдельных компонентов, бринзоламида и бримонидина.

Нежелательные реакции классифицированы в соответствии соследующей классификацией: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100),

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто – назофарингит2, фарингит2, синусит2; частота неизвестна –ринит2.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто –уменьшение количества эритроцитов2, повышенный уровень хлоридов2.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто – реакциигиперчувствительности3.

Нарушения психики: нечасто – апатия2, депрессия2,3, подавленноенастроение2, бессонница1, снижение либидо2, кошмарные сновидения2,нервозность2.

Нарушения со стороны нервной системы: часто – сонливость1, головокружение3, дисгевзия1; нечасто – головная боль1, моторная дисфункция2, амнезия2, ухудшение памяти2, парестезия2; очень редко – обморок3; частота неизвестна – тремор2, гипестезия2, агевзия2.

Нарушения со стороны органа зрения: часто – аллергическая реакция со стороны глаз1, кератит1, боль в глазах1, дискомфорт в глазах1, нечеткость зрения1, нарушение зрения3, гиперемия глаз1, побледнение конъюнктивы3; нечасто – эрозия роговицы1, отек роговицы2, блефарит1, отложения в роговице (преципитаты)1,нарушения со стороны конъюнктивы (сосочки)1, фотофобия1, фотопсия2,отек глаза2, отек века1, отек конъюнктивы1, сухость глаза1,выделения из глаза1, снижение остроты зрения2, усиленное слезоотделение1, птеригиум2, эритема века1, мейбомиит2, диплопия2, боль в глазах при ярком свете2, гипестезия глаза2, пигментация склеры2, субконъюнктивальная киста2, чувство дискомфорта в глазах1, астенопия1; очень редко – увеит3, миоз3; частота неизвестна – нарушения зрения2, мадароз2.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто – головокружение1, звон в ушах2.

Нарушения со стороны сердца: нечасто – кардиореспираторныйдистресс2, стенокардия2, аритмия3, ощущение сердцебиения2,3, нерегулярный сердечный ритм2, брадикардия2,3, тахикардия3.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто – снижение артериального давления1; очень редко – повышение артериального давления3.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клеткии средостения: нечасто – одышка2, гиперреактивность бронхов2, глоточно-гортанная боль2, сухость в горле1, кашель2, носовое кровотечение2, заложенность верхних дыхательных путей2,заложенность носа1, ринорея2, раздражение глотки2, сухость в носовой полости1, постназальный синдром1, чихание2; частота неизвестна – астма2.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – сухость во рту1; нечасто – диспепсия1, эзофагит2, дискомфорт в животе1,диарея2, рвота2, тошнота2, учащенная дефекация2, метеоризм2, гипестезия полости рта2, парестезия полости рта.1

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частотанеизвестна – отклонение показателей функции печени от нормы2.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – контактный дерматит1, крапивница2, сыпь2, макулопапулезная сыпь2, генерализованный зуд2, алопеция2, уплотнение кожи2; частота неизвестна – отек лица3, дерматит2,3, эритема2,3.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:нечасто – боль в спине2, мышечные спазмы2, миалгия2; частота неизвестна – артралгия2, боль в конечностях2.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – больв области почек2; частота неизвестна – поллакиурия2.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто – эректильная дисфункция2.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто –боль2, дискомфорт в области грудной клетки2, ухудшение самочувствия2, ощущение тревоги2, раздражительность2, остатки лекарственного препарата1; частота неизвестна – боль в груднойклетке2, периферический отек2,3.

Примечание

1 нежелательные реакции, наблюдаемые при применении препарата Симбринза®.

2 дополнительные нежелательные реакции, наблюдаемые при монотерапии бринзоламидом.

3 дополнительные нежелательные реакции, наблюдаемые при монотерапии бримонидином.

Описание отдельных нежелательных реакций

Дисгевзия была наиболее частой системной нежелательной реакцией,связанной с применением препарата Симбринза® (3,4 %). Вероятно, этосвязано с попаданием глазных капель в носоглотку через носослезныйканал и в основном связано с наличием бринзоламида в составе препарата Симбринза®. Окклюзия носослезного канала или легкое закрытие век после закапывания может уменьшить частотувозникновения этого эффекта.

Препарат Симбринза® содержит бринзоламид, сульфаниламидныйингибитор карбоангидразы, который проникает в системный кровоток.Эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, нервной системы,системы крови, почек и метаболизма главным образом связаны ссистемным действием ингибиторов карбоангидразы. При местномприменении ингибиторов карбоангидразы могут развиться те же нежелательные реакции, что и при пероральном применении.

Нежелательные реакции, связанные с содержанием бримонидина в составе препарата Симбринза®, включают развитие аллергических реакций со стороны глаз, повышенную утомляемость и/или сонливость, а также сухость во рту. Применение бримонидина ассоциируется с минимальным снижением артериального давления. У некоторых пациентов, которые получали препарат Симбринза®, наблюдалось снижение артериального давления, подобное наблюдаемому приприменении бримонидина в монотерапии.

Взаимодействия

Специальные исследования лекарственных взаимодействий спрепаратом Симбринза® не проводились.

Препарат Симбринза® противопоказан пациентам, получающимингибиторы моноаминооксидазы и антидепрессанты, оказывающие влияниена норадренергическую передачу (например, трициклическиеантидепрессанты и миансерин). Трициклические антидепрессанты могутослаблять способность препарата Симбринза® снижать ВГД.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременномприменении с веществами, угнетающими ЦНС (алкоголем, барбитуратами,опиатами, седативными препаратами или анестетиками) вследствие возможности развития аддитивного или потенцирующего эффекта.

Данные о концентрации циркулирующих катехоламинов после применения препарата Симбринза® отсутствуют. Однако, рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов, получающих препараты, которые могут оказывать влияние на метаболизм и захватциркулирующих аминов (например, хлорпромазин, метилфенидат, резерпин, ингибиторы обратного захватасеротонина-норэпинефрина).

Препараты класса агонистов альфа-адренорецепторов (например,бримонидина тартрат) могут уменьшать частоту пульса и снижать артериальное давление. После применения препарата Симбринза® у некоторых пациентов наблюдалось небольшое снижение артериального давления. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Симбринза® с антигипертензивными препаратами и(или) сердечными гликозидами.

Рекомендуется соблюдать осторожность при начале одновременного лечения (или изменении дозы) препаратами с системным действием(независимо от лекарственной формы), которые могут взаимодействовать с агонистами альфа-адренорецепторов илипрепятствовать проявлению их активности, то есть агонистами или антагонистами адренергических рецепторов (например, изопреналином, празозином).

Бринзоламид является ингибитором карбоангидразы, который, несмотря на применение местно, проникает в системный кровоток.Сообщалось о нарушении кислотно-щелочного баланса при применениипероральных ингибиторов карбоангидразы. У пациентов, получающихпрепарат Симбринза®, следует учитывать возможные взаимодействия.

Существует вероятность усиления известных системных эффектовингибиторов карбоангидразы у пациентов, получающих пероральный ингибитор карбоангидразы и бринзоламид для местного применения.Одновременное применение препарата Симбринза® и пероральныхингибиторов карбоангидразы не рекомендуется.

Изоферменты цитохрома Р-450, ответственные за метаболизм бринзоламида, включают CYP3A4 (основной), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9. Ожидается, что ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол, итраконазол, клотримазол, ритонавир и тролеандомицин, будутингибировать метаболизм бринзоламида с участием CYP3A4.Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном примененииингибиторов CYP3A4. Однако накопление бринзоламида маловероятно, так как основным путем выведения являются почки. Бринзоламид не является ингибитором изоферментов цитохрома Р-450.

Передозировки

В случае передозировки препарата Симбринза® следует проводитьсимптоматическую и поддерживающую терапию. Необходимо контролировать проходимость дыхательных путей пациента.

В связи с наличием бринзоламида в составе препарата Симбринза®, могут возникнуть электролитный дисбаланс, ацидоз, а также нарушения со стороны нервной системы. Следует контролировать содержаниеэлектролитов в сыворотке крови (в частности, калия) и рН крови.

Имеется весьма ограниченная информация в отношении случайногопроглатывания бримонидина в составе препарата Симбринза® у взрослыхпациентов. До настоящего времени единственным зарегистрированнымнежелательным явлением является снижение артериального давления.Сообщалось, что эпизод гипотензии сопровождался рикошетным повышением артериального давления.

Имеются сообщения о том, что передозировка другими пероральными альфа-2-агонистами вызывает такие симптомы, как снижение артериального давления, астения, рвота, летаргия, седация, брадикардия, аритмии, миоз, апноэ, гипотония, гипотермия, угнетениедыхания и судороги.

Дети

Имеются сообщения о возникновении у детей серьезных нежелательных явлений после случайного проглатывания бримонидина в составе препарата Симбринза®. У пациентов возникали симптомы угнетения ЦНС: временное развитие коматозного состояния илисниженный уровень сознания, летаргия, сонливость, гипотония, брадикардия, гипотермия, бледность, угнетение дыхания и апноэ, которые требовали госпитализации в отделение интенсивной терапии и интубации по показаниям. Согласно сообщениям, все явления былиобратимы в течение 6-24 часов.

Фармакологическое действие

Противоглаукомное комбинированное лекарственное средство. Компоненты комбинации снижают внутриглазное давление у пациентов с открытоугольной глаукомой и внутриглазной гипертензией, подавляя образование водянистой влаги в цилиарном теле. Хотя и бринзоламид, и бримонидин снижают ВГД путем подавления образования водянистой влаги, их механизмы действия различны.
Бринзоламид действует путем ингибирования фермента карбоангидразы 2 типа в ресничном эпителии, что уменьшает образование ионов бикарбоната с последующим уменьшением прохождения натрия и жидкости через ресничный эпителий, что приводит к уменьшению образования водянистой влаги.
Бримонидин, агонист ?2-адренорецепторов, ингибирует фермент аденилатциклазу и подавляет цАМФ-зависимое образование водянистой влаги. Кроме того, применение бримонидина приводит к увеличению увеосклерального оттока.

Источники

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя

Характеристики