Лея в Ижевске

• Контрацепция.
• Контрацепция и лечение угревой сыпи (acne vulgaris) средней степени тяжести.
• Контрацепция и лечение тяжелой формы предменструального синдрома (ПМС).

Прием препаратаЛея^® противопоказан при наличии любого из состояний, указанных ниже;если какое‑либо из этих состояний возникнет впервые на фоне лечения КОК,следует немедленно прекратить их прием:

-       одновременноеприменение с препаратами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир идасабувир;

-       тромбозы(венозные и артериальные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч.тромбоз глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), инфарктмиокарда), цереброваскулярные нарушения (в т.ч. в анамнезе);

-       состояния,предшествующие тромбозу (в т.ч. транзиторные ишемические атаки, стенокардия) внастоящее время или в анамнезе;

-       наследственнаяили приобретенная предрасположенность к развитию венозных или артериальныхтромбозов, такая как резистентность к активированному протеину С, дефицитантитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S,гипергомоцистеинемия и антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину,волчаночный антикоагулянт);

-       мигреньс очаговыми неврологическими симптомами в настоящее время или в анамнезе;

-       множественныеили выраженные факторы риска венозного или артериального тромбоза, в том числеосложненные поражения клапанного аппарата сердца, фибрилляция предсердий,заболевания сосудов головного мозга или коронарных артерий, неконтролируемаяартериальная гипертензия, тяжелая дислипопротеинемия, сахарный диабет ссосудистыми осложнениями, серьезное хирургическое вмешательство с длительнойиммобилизацией, курение в возрасте старше 35 лет, ожирение (индекс массы тела(ИМТ) более 30 кг/м²), авиаперелет длительностью более 4 ч, обширнаятравма;

-       печеночнаянедостаточность, тяжелые заболевания печени (до нормализации показателейфункции печени);

-       опухолипечени (доброкачественные или злокачественные), в т.ч. в анамнезе;

-       почечнаянедостаточность тяжелой степени, острая почечная недостаточность;

-       надпочечниковаянедостаточность;

-       панкреатитс выраженной гипертриглицеридемией в настоящее время или в анамнезе;

-       гормонозависимыезлокачественные новообразования половых органов или молочной железы в настоящеевремя и в анамнезе или подозрение на них;

-       кровотечениеиз влагалища неясного генеза;

-       беременностьили подозрение на нее;

-       периодгрудного вскармливания;

-       повышеннаячувствительность к любому из компонентов препарата;

-       непереносимостьлактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (в состав входитлактозы моногидрат).

С осторожностью

Если у пациенткиимеются какие-либо из заболеваний/состояний/факторов риска, указанных ниже,следует тщательно взвесить потенциальный риск и ожидаемую пользу примененияпрепарата Лея^®:

-       факторыриска развития тромбоза и тромбоэмболий: курение, наследственнаяпредрасположенность к тромбозу (тромбозы, инфаркт миокарда или нарушениемозгового кровообращения в возрасте до 50 лет у кого‑либо из ближайшихродственников), избыточная масса тела (ИМТ не менее 25 и не более 30 кг/м²),дислипопротеинемия, контролируемая артериальная гипертензия, мигрень безочаговой неврологической симптоматики, заболевания клапанов сердца безосложнений, нарушение сердечного ритма;

-       другиезаболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферическогокровообращения: сахарный диабет, системная красная волчанка, гемолитико‑уремическийсиндром, болезнь Крона и язвенный колит, серповидно-клеточная анемия, а такжефлебит поверхностных вен;

-       наследственныйангионевротический отек;

-       гипертриглицеридемия;

-       заболеванияпечени;

-       заболевания,впервые возникшие или усугубившиеся во время беременности или на фонепредыдущего приема половых гормонов (например, желтуха, холестаз, холелитиаз,отосклероз с ухудшением слуха, порфирия, герпес беременных, хорея Сиденгама);

-       послеродовыйпериод.

24 таблеткирозового цвета, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблеткасодержит:

Действующиевещества:

Дроспиренон —3,000 мг, этинилэстрадиол — 0,020 мг;

Вспомогательныевещества:

Ядро: лактозымоногидрат — 68,180 мг, полакрилин калия — 4,000 мг, повидон‑K30 —4,000 мг, магния стеарат — 0,800 мг;

Пленочнаяоболочка: ОпадрайII Розовый 85F34048 (макрогол 3350 — 0,404 мг, титана диоксид —0,496 мг, поливиниловый спирт — 0,800 мг, тальк — 0,296 мг,краситель железа оксид красный — 0,0036 мг, краситель железа оксид желтый— 0,0004 мг) — 2,000 мг.

4 таблеткибелого цвета, покрытые пленочной оболочкой (плацебо)

Каждая таблеткасодержит:

Действующиевещества:

Не содержит;

Вспомогательные вещества:

Ядро: лактозымоногидрат — 73,400 мг, полакрилин калия — 1,600 мг, повидон‑K30 —4,000 мг, кремния диоксид коллоидный — 0,200 мг, магния стеарат —0,800 мг;

Пленочнаяоболочка:Опадрай II Белый 85F18422 (макрогол 3350 — 0,800 мг, титана диоксид —0,500 мг, поливиниловый спирт — 0,404 мг, тальк — 0,296 мг) —2,000 мг.

Круглые,двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета.

Таблеткиплацебо:круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.

Дроспиренон

Абсорбция

При приемевнутрь дроспиренон быстро и почти полностью абсорбируется. После однократногоприема внутрь максимальная концентрация в плазме крови (C_max), равная около38 нг/мл, достигается примерно через 1–2 ч. Биодоступность составляет76–85%. Прием пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.

Распределение

Дроспиренонсвязывается с альбумином плазмы крови и не связывается с глобулином,связывающим половые гормоны (ГСПГ), или кортикостероид‑связывающимглобулином (КСТ). Только 3–5% от общей концентрации вещества в плазме кровиприсутствует в качестве свободного стероида. Индуцированное этинилэстрадиоломповышение ГСПГ не влияет на связывание дроспиренона с белками плазмы крови.Средний кажущийся объем распределения (V_d) составляет 3,7± 1,2 л/кг.

Метаболизм

После приемавнутрь дроспиренон активно метаболизируется. Большинство метаболитов в плазмекрови представлены кислыми формами дроспиренона, образующимися в результатеразрыва лактонного кольца, и 4,5-дигидродроспиренон-3-сульфатом, образующимся врезультате восстановления и последующего сульфатирования. Дроспиренон такжеподвергается окислительному метаболизму, опосредованному изоферментом CYP3A4.

In vitro дроспиренондемонстрирует способность слабо/умеренно ингибировать изоферменты цитохрома Р₄₅₀CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

Выведение

После приемавнутрь концентрация дроспиренона в плазме крови уменьшается двухфазно, спериодом полувыведения (Т_½) во второй фазе — 31 час. Скоростьметаболического клиренса дроспиренона в плазме крови составляет 1,5 ± 0,2мл/мин/кг. В неизмененном виде дроспиренон экскретируется только в следовыхколичествах. Метаболиты дроспиренона выводятся через кишечник и почками всоотношении примерно 1,2:1,4. Т_½ метаболитов составляетпримерно 40 ч.

Равновеснаяконцентрация

Во время циклаприема максимальная равновесная концентрация (C_ssmax) дроспиренона вплазме крови достигается через 8 дней приема препарата и составляетприблизительно 70 нг/мл. Отмечалось повышение концентрации дроспиренона вплазме крови примерно в 2–3 раза (за счет кумуляции), что обуславливалосьсоотношением Т_½ в терминальной фазе и интервала дозирования.Дальнейшее увеличение плазменной концентрации дроспиренона отмечается между 1 и6 циклами приема, после чего увеличения концентрации не наблюдается.

Особые группыпациенток

Пациентки с почечнойнедостаточностью

Равновеснаяконцентрация дроспиренона в плазме крови (C_ss) у женщин с почечнойнедостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) = 50–80мл/мин) были сравнимы с соответствующими показателями у женщин с нормальнойфункцией почек (КК >80 мл/мин). У женщин с почечной недостаточностью среднейстепени тяжести (КК = 30–50 мл/мин) концентрация дроспиренона в плазме кровибыла в среднем на 37% выше, чем у женщин с нормальной функцией почек. Приемдроспиренона не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию калия вплазме крови. Фармакокинетика при почечной недостаточности тяжелой степени неизучалась.

Пациентки спеченочной недостаточностью

У пациенток снарушением функции печени средней степени тяжести отмечено снижение клиренсадроспиренона на 50% по сравнению с женщинами с сохранной функцией печени, приэтом не отмечено различий в концентрации калия в плазме крови в изучаемыхгруппах. При выявлении сахарного диабета и сопутствующем примененииспиронолактона (оба состояния расцениваются как факторы, предрасполагающие кразвитию гиперкалиемии), повышение концентрации калия в плазме крови неустановлено.

Дроспиренонхорошо переносится пациентками с печеночной недостаточностью легкой или среднейстепени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью). Фармакокинетика при печеночнойнедостаточности тяжелой степени не изучалась.

Этинилэстрадиол

Абсорбция

После приемавнутрь этинилэстрадиол быстро и полностью абсорбируется. Пик плазменнойконцентрации после однократного приема внутрь достигается через 1–2 ч исоставляет около 33 пг/мл. Абсолютная биодоступность врезультате пресистемного конъюгирования и метаболизма первого пассажа составляетприблизительно 60%. Сопутствующий прием пищи снижает биодоступностьэтинилэстрадиола примерно у 25% обследованных, тогда как у других пациентокподобных изменений не отмечалось.

Распределение

Концентрацияэтинилэстрадиола в плазме крови снижается двухфазно. Этинилэстрадиол взначительной степени и не специфически связан с альбумином плазмы крови(примерно 98,5%) и вызывает возрастание концентрации ГСПГ в плазме крови.Средний кажущийся объем распределения составляет около 5 л/кг.

Метаболизм

Этинилэстрадиолподвергается пресистемному конъюгированию в слизистой оболочке тонкогокишечника и в печени. Этинилэстрадиол первично метаболизируется путемароматического гидроксилирования, при этом образуются разнообразныегидроксилированные и метилированные метаболиты, представленные как в видесвободных метаболитов, так и в виде конъюгатов с глюкуроновой и сернойкислотами. Этинилэстрадиол полностью метаболизируется; скорость метаболическогоклиренса составляет около 5 мл/мин/кг.

In vitro этинилэстрадиолявляется обратимым ингибитором ферментов CYP2C19, CYP1A1 и CYP1А2, а такжеингибитором ферментов CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2.

Выведение

Этинилэстрадиолпрактически не экскретируется в неизмененном виде. Метаболиты этинилэстрадиолавыводятся через почки и кишечник в соотношении 4:6. Т_½составляет примерно 24 часа.

Равновеснаяконцентрация

Состояниеравновесной концентрации достигается во время второй половины цикла приемапрепарата, причем концентрация этинилэстрадиола в плазме крови увеличиваетсяпримерно в 1,4–2,1 раза.

Доклиническиеданные о безопасности

Доклиническиеданные, полученные в ходе стандартных исследований на предмет выявлениятоксичности при многократном приеме доз препарата, а также генотоксичности,канцерогенного потенциала и токсичности для репродуктивной системы, неуказывают на наличие особого риска для человека. Тем не менее следует помнить,что половые гормоны могут способствовать росту некоторых гормонозависимыхтканей и опухолей.

Препарат Лея^®— монофазный комбинированный пероральный контрацептив (КОК), в состав котороговходит этинилэстрадиол и прогестаген дроспиренон. Контрацептивный эффектпрепарата Лея^® основан на взаимодействии различных факторов, изкоторых наиболее важными являются подавление овуляции и изменение свойствцервикального секрета, в результате чего он становится малопроницаемым длясперматозоидов. В терапевтических дозах дроспиренон обладает такжеантиандрогенным и умеренным антиминералокортикоидным свойствами, что придает дроспиренонуфармакологический профиль, сходный с профилем природного прогестерона.Дроспиренон способствует уменьшению симптомов акне (угревой сыпи), жирностикожи и волос, предупреждает увеличение массы тела и появление отеков, связанныхс вызываемой эстрогенами задержкой жидкости. Показано положительное воздействиеи клиническая эффективность дроспиренона в облегчении симптомов тяжелой формыпредменструального синдрома (ПМС), таких как выраженные психоэмоциональныенарушения, нагрубание молочных желез, головная боль, боль в мышцах и суставах,увеличение массы тела и другие симптомы, ассоциированные с менструальнымциклом. В сочетании с этинилэстрадиолом, дроспиренон демонстрируетблагоприятный эффект на липидный профиль, характеризующийся повышением содержаниялипопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в плазме крови.

У женщин,принимающих КОК, менструальный цикл становится более регулярным, реженаблюдаются болезненные менструации, уменьшается интенсивность кровотечения,что снижает риск развития анемии. Кроме того, по данным эпидемиологическихисследований, при применении КОК снижается риск развития рака эндометрия и ракаяичников.

Данныеклинических исследований

В данном разделепредставлены различные типы побочных реакций согласно классификации пораженияорганов и систем органов медицинского словаря для нормативно‑правовойдеятельности MedDRA. Частотапобочных эффектов определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто(≥10%), часто (≥1%, <10 %), нечасто (≥0,1%, <1%), редко(≥0,01%, <0,1%), очень редко (<0,01%), частота неизвестна(определить частоту встречаемости по имеющимся данным не представляетсявозможным).

Инфекционные ипаразитарные заболевания:

Редко — кандидоз.

Нарушения состороны иммунной системы:

Редко — аллергическиереакции;

Частотанеизвестна— реакции гиперчувствительности.

Нарушения состороны крови и лимфатической системы:

Редко — анемия,тромбоцитопения.

Нарушения состороны обмена веществ и питания:

Редко — повышениеаппетита, анорексия, гиперкалиемия, гипонатриемия.

Нарушенияпсихики:

Часто — эмоциональнаялабильность;

Нечасто — депрессия,нервозность, сонливость;

Редко — аноргазмия,бессонница.

Нарушения состороны нервной системы:

Часто — головнаяболь;

Нечасто — парестезии,головокружение;

Редко — вертиго,тремор.

Нарушения состороны органа зрения:

Нечасто — конъюнктивит,синдром «сухого глаза», нарушения зрения.

Нарушения состороны сердца:

Нечасто — тахикардия.

Нарушения состороны сосудов:

Нечасто — мигрень,повышение артериального давления (АД), варикозная болезнь вен;

Редко — артериальнаяи венозная тромбоэмболии, флебит, обморок, носовое кровотечение.

Нарушения состороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Нечасто — фарингит.

Нарушения состороны желудочно-кишечного тракта:

Часто — тошнота;

Нечасто — рвота,гастрит, диарея, диспепсия, боль в животе, метеоризм;

Редко — кандидозслизистой оболочки рта, запор, вздутие живота, чувство тяжести в животе,сухость во рту, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы.

Нарушения состороны печени и желчевыводящих путей:

Редко — боль вобласти желчного пузыря, холецистит.

Нарушения состороны кожи и подкожных тканей:

Нечасто — кожный зуд,кожная сыпь, акне;

Редко — хлоазма,алопеция, сухость кожных покровов, экзема, фотодерматит, акнеформный дерматоз,гипертрихоз, стрии, узловатая эритема, контактный дерматит, кожный узелок;

Частотанеизвестна— мультиформная эритема.

Нарушения со стороныскелетно-мышечной и соединительной ткани:

Нечасто — боль в спине,боль в конечностях, мышечные судороги.

Нарушения состороны почек и мочевыводящих путей:

Нечасто — цистит.

Нарушения состороны половых органов и молочной железы:

Часто — боль в молочнойжелезе, метроррагия, отсутствие менструальноподобного кровотечения;

Нечасто — кандидозныйвульвовагинит, галакторея, «приливы» крови к коже с чувством жара, бели,сухость слизистой оболочки влагалища, боли в области малого таза, кровотечениеиз матки/влагалища, изменения результатов теста по Папаниколау, снижениелибидо, вагинит, увеличение молочных желез, фиброзно-кистозная мастопатия,болезненное менструальноподобное кровотечение, скудные менструальноподобныекровянистые выделения, обильное менструальноподобное кровотечение;

Редко —новообразования молочных желез, гиперплазия молочной железы, полип шейки матки,киста яичников, неоплазия шейки матки, атрофия эндометрия, диспареуния,посткоитальное кровотечение, кровотечение «отмены», увеличение размеров матки.

Нарушения состороны эндокринной системы:

Очень редко — изменениятолерантности к глюкозе или влияние на инсулинорезистентность.

Общиерасстройства и нарушения в месте введения:

Нечасто — увеличениемассы тела, генерализованная отечность, периферические отеки, отек лица,астения, усиленное потоотделение;

Редко — снижениемассы тела, недомогание.

Данныепостмаркетингового применения

Сообщалось оследующих тяжелых побочных реакциях с неизвестной частотой у женщин,принимающих КОК: венозные тромбоэмболические осложнения, артериальныетромбоэмболические осложнения, повышение АД, доброкачественные излокачественные опухоли печени.

Связь с приемомКОК не является убедительной при развитии или обострении следующих заболеваний:болезнь Крона, язвенный колит, эпилепсия, миома матки, порфирия, системнаякрасная волчанка, герпес беременных, хорея Сиденгама, гемолитико‑уремическийсиндром, холестатическая желтуха, хлоазма.

Острые ихронические нарушения функции печени могут потребовать отмены приема КОК до техпор, пока маркеры печеночной функции не вернутся к норме.

У женщин снаследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут вызватьпроявление заболевания или его обострение.

Частотадиагностики рака молочной железы среди женщин, принимающих КОК, незначительноувеличена, хотя причинно-следственная связь с употреблением КОК не установлена.

В связи с тем,что рак молочной железы отмечается редко у женщин до 40 лет, увеличение числадиагнозов рака молочной железы у женщин, принимающих КОК, являетсянезначительным по отношению к общему риску этого заболевания.

Взаимодействиепероральных контрацептивов с лекарственными средствами, индуцирующимимикросомальные ферменты печени, может привести к возрастанию клиренса половыхгормонов и снижению их концентрации в плазме крови, что, в свою очередь, можетпривести к «прорывным» маточным кровотечениям и/или снижению контрацептивнойнадежности КОК. Женщины, принимающие эти препараты, должны временноиспользовать барьерные методы контрацепции дополнительно к приему препарата Лея^®или выбрать иной негормональный метод контрацепции (в случае необходимостидлительного применения препаратов-индукторов).

Барьерный методконтрацепции следует использовать в течение всего периода приема сопутствующихпрепаратов, а также в течение 28 дней после их отмены. Если применениепрепаратов‑индукторов микросомальных ферментов печени продолжается послеокончания активных таблеток, следует начать прием таблеток из новой упаковкибез перерыва.

Вещества,увеличивающие клиренс КОК (ослабляющие эффективность путем индукции ферментов)

К такимлекарственным средствам относятся: фенитоин, барбитураты, примидон,карбамазепин, рифампицин; также есть предположения в отношении окскарбазепина,топирамата, фелбамата, гризеофульвина и препаратов, содержащих Зверобойпродырявленный.

Вещества сразличным воздействием на клиренс КОК

ИнгибиторыВИЧ-протеазы (например, ритонавир) и ненуклеозидные ингибиторы обратнойтранскриптазы (например, невирапин, эфавиренз) и их комбинации могут какувеличивать, так и уменьшать концентрацию эстрогенов или прогестагенов в плазмекрови. В некоторых случаях такое влияние может быть клинически значимо. Вслучае каких-либо сомнений женщины, получающие терапию ингибиторамиВИЧ-протеазы или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, должныиспользовать дополнительный барьерный метод контрацепции.

Вещества,снижающие клиренс КОК (ингибиторы изоферментов)

Клиническаязначимость потенциальных взаимодействий с ингибиторами изоферментов остаетсянеизвестной.

Сопутствующееназначение мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 может повысить концентрацииэстрогена и/или прогестагена в плазме крови.

В исследованииповторных доз комбинации дроспиренона (3 мг)/этинилэстрадиола(0,02 мг) совместное применение мощного ингибитора изофермента CYP3A4кетоконазола в течение 10 дней повышало AUC(_0–24h) дроспиренона иэтинилэстрадиола в 2,7 и 1,4 раза соответственно.

Было продемонстрировано,что дозы эторикоксиба от 60 до 120 мг в сутки повышают концентрацииэтинилэстрадиола в плазме в 1,4–1,6 раза, соответственно, при совместном приемес КОК, содержащим 0,035 мг этинилэстрадиола.

Влияние надругие лекарственные препараты

КОК могут влиятьна метаболизм других препаратов, что приводит к повышению (например,циклоспорин) или снижению (например, ламотриджин) их концентрации в плазмекрови и тканях.

In vitro дроспиренонспособен слабо или умеренно ингибировать изоферменты системы цитохрома Р₄₅₀CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

На основанииисследований взаимодействия in vitro, а также исследования in vivoу женщин‑добровольцев, принимающих омепразол, симвастатин и мидазолам вкачестве маркеров, можно заключить, что влияние дроспиренона в дозе 3 мг всутки на метаболизм других лекарственных препаратов маловероятен.

In vitro этинилэстрадиолявляется обратимым ингибитором изоферментов CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2, а такженеобратимым ингибитором изоферментов CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2. В клиническихисследованиях назначение гормонального контрацептива, содержащегоэтинилэстрадиол, не приводило к какому-либо повышению или приводило лишь кслабому повышению концентраций субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови(например, мидазолама), в то время как плазменные концентрации субстратовизофермента СYP1А2 могут возрастать слабо (например, теофиллин) или умеренно(например, мелатонин и тизанидин).

Имеетсятеоретическая возможность повышения концентрации калия в плазме крови у женщин,получающих препарат Лея^® одновременно с другими препаратами, которыемогут увеличивать концентрацию калия в плазме крови. К этим препаратамотносятся ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, некоторыенестероидные противовоспалительные препараты, калийсберегающие диуретики иантагонисты альдостерона. Однако в исследованиях, оценивающих взаимодействиедроспиренона с ингибиторами АПФ или индометацином, не было выявленодостоверного различия между плазменной концентрацией калия в сравнении сплацебо. Тем не менее у женщин, принимающих препараты, которые могутувеличивать концентрацию калия в плазме крови, рекомендуется определятьконцентрацию калия в плазме крови во время первого цикла приема препарата Лея^®.

Для определениявозможных взаимодействий с лекарственными средствами, принимаемыми одновременнос препаратом Лея^®, следует ознакомиться с инструкциями по применениюуказанных лекарственных средств.

Фармакодинамическоевзаимодействие

Одновременноеприменение препаратов, содержащих комбинацию омбитасвир/паритапревир/ритонавири дасабувир в сочетании с рибавирином или без, может повысить риск увеличенияактивности аланинаминотрансферазы (АЛТ). В случае необходимости прохождениякурса лечения данной комбинацией препаратов пациентки, применяющие комбинациюдроспиренон + этинилэстрадиолдолжны быть переведены на альтернативные методы контрацепции (негормональныеметоды или контрацептивы, содержащие только гестагены) до начала курса лечения.Возобновить применение комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол можно нераньше, чем через 2 недели после окончания курса терапии данной комбинациейпрепаратов.

До настоящегомомента не было ни одного случая передозировки препарата Лея^®.Учитывая клинический опыт применения КОК, в случае передозировки препаратамогут наблюдаться следующие симптомы: тошнота, рвота, «мажущие» кровянистыевыделения или метроррагия. Антидота не существует, лечение симптоматическое.