Зивокс в Иванове

Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, если известно или подозревается, чтоони вызваны чувствительными к линезолиду аэробными и анаэробнымиграмположительными микроорганизмами (включая инфекции, сопровождающиесябактериемией):

-       Внебольничная пневмония, вызванная Streptococcus pneumoniae (включаяполирезистентные штаммы), включая случаи, сопровождающиеся бактериемией, или Staphylococcus aureus (только метициллинчувствительные штаммы);

-       Госпитальная пневмония, вызванная Staphylococcus aureus (включая метициллинчувствительныеи метициллинрезистентные штаммы) или Streptococcus pneumoniae (включая полирезистентные штаммы);

-       Осложненные инфекции кожи и мягких тканей, включая инфекции присиндроме диабетической стопы, не сопровождающиеся остеомиелитом, вызванные Staphylococcus aureus (включая метициллинчувствительные и метициллинрезистентныештаммы), Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae;

-       Неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные Staphylococcus aureus (только метициллинчувствительные штаммы) илиStreptococcus pyogenes;

-       Инфекции, резистентные к ванкомицину, вызванные Enterococcus faecium, втом числе, сопровождающиеся бактериемией.

Повышеннаячувствительность к линезолиду и/или другим компонентам препарата. Одновременныйприем линезолида с препаратами, ингибирующими моноаминоксидазы A или B (например, фенелзин,изокарбоксазид), а также в течение 2 недель после прекращения приема названныхпрепаратов.

Приотсутствии тщательного наблюдения за пациентами и мониторинга артериальногодавления не следует назначать линезолид:

-       Пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией,феохромоцитомой, тиреотоксикозом, карциноидным синдромом, биполярнымрасстройством, шизоаффективным расстройством и острым состоянием спутанностисознания;

-       Пациентам, получающим следующие типы препаратов: адреномиметики (например,псевдоэфедрин, фенилпропаноламин, эпинефрин, норэпинефрин, добутамин),дофаминомиметики (например, дофамин), ингибиторы обратного захвата серотонина,трициклические антидепрессанты, агонисты 5-НТ1 рецепторов (триптаны), меперидинили буспирон.

Детскийвозраст до 12 лет (ввиду невозможности адекватного подбора дозы).

Состорожностью

Пациентыс почечной недостаточностью

Вследствиенеизученной клинической значимости двух первичных метаболитов линезолида упациентов с тяжелой почечной недостаточностью, линезолид должен использоватьсяс осторожностью у таких пациентов, и только если предполагаемая пользапревышает потенциальный риск.

Пациентыс печеночной недостаточностью

Имеютсяограниченные клинические данные, рекомендующие использовать линезолид у такихпациентов только в том случае, если предполагаемая польза превышаетпотенциальный риск.

Линезолиддолжен использоваться с осторожностью у пациентов с системными инфекциями,представляющими риск для жизни, такими как инфекции, связанные с венознымикатетерами в отделениях интенсивной терапии.

Овальныедвояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белогоцвета, с гравировкой «ZYV» наодной стороне и «600» — надругой.

Всасывание

После приемавнутрь линезолид быстро и интенсивно всасывается из желудочно-кишечноготракта. Максимальная концентрация линезолида в плазме крови (C_max) — 21,2 мг/л, средний периодвремени до достижения максимальной концентрации линезолида в крови (TC_max) — 2 ч, абсолютнаябиодоступность составляет около 100%. Прием пищи не влияет на всасываниелинезолида. Равновесная концентрация линезолида в крови достигается на 2 деньприема.

Распределение

Объемраспределения линезолида при достижении равновесной концентрации у здоровоговзрослого человека составляет в среднем 40–50 л, что примерно равнообщему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы кровисоставляет 31% и не зависит от концентрации линезолида в крови.

Метаболизм

Установлено,что изоферменты цитохрома Р450 не участвуют в метаболизме линезолида in vitro. Линезолидне ингибирует и не потенцирует активность клинически важных изоферментовцитохрома Р450 (1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1,3А4).

Метаболическоеокисление приводит к образованию двух неактивных метаболитов — гидроксиэтилглицина(основной метаболит у человека, образуется в результате неферментативногопроцесса) и аминоэтоксиуксусной кислоты (образуется в меньших количествах).Также описаны другие неактивные метаболиты.

Выведение

Внепочечныйклиренс составляет около 65% клиренса линезолида. С увеличением дозы линезолидаотмечается небольшая степень нелинейности клиренса. Это может объяснятьсяснижением почечного и внепочечного клиренса при высокой дозе линезолида. Однакоразличия клиренса невелики и не влияют на кажущийся период полувыведения.

Линезолиду пациентов с нормальной функцией почек и при почечной недостаточности легкой и средней степени выводится почкамив виде гидроксиэтилглицина (40%),аминоэтоксиуксусной кислоты (10%) и в неизмененном виде (30–35%).Кишечником выводится в виде гидроксиэтилглицина (6%) и аминоэтоксиуксуснойкислоты (3%).

Линезолидв неизмененном виде практически не выводится кишечником.

Периодполувыведения линезолида в среднем составляет 5–7 ч.

Фармакокинетикав отдельных группах пациентов

Пациентыс почечной недостаточностью

Послеоднократного приема 600 мг линезолида пациентами с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин)концентрация двух его основных метаболитоввозрастала в 7–8раз. Однако увеличения AUC (площадьпод кривой «концентрация–время»)исходного препарата не наблюдалось. Несмотря на то, что при гемодиализевыводилось некоторое количество основных метаболитов, их концентрация в плазмекрови после приема 600 мг линезолида и проведения процедуры диализа оставаласьсущественно выше концентрации в крови у пациентов с нормальной функцией почек,легкой или среднетяжелой почечной недостаточностью.

Пациентыс печеночной недостаточностью

Имеютсяограниченные данные, что у пациентов с легкой и среднетяжелой печеночнойнедостаточностью (класс A и B по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика линезолида и двух егоосновных метаболитов не изменяется. Фармакокинетика линезолида у пациентов стяжелой печеночной недостаточностью (класс C поклассификации Чайлд-Пью) не изучалась. Однако, поскольку линезолидметаболизируется неферментным путем, то не ожидается значимого нарушения егометаболизма при печеночной недостаточности.

Детии подростки

Уподростков (12–17лет) фармакокинетика линезолида, принятого в дозе 600 мг, не отличалась откинетики у взрослых. Таким образом, при назначении подросткам 600 мг линезолидакаждые 12 ч его концентрация будет такой же, как у взрослых при назначениитой же дозы.

Пожилые

Упожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше фармакокинетика линезолидасущественно не изменяется.

Женщины

Уженщин объем распределения линезолида несколько ниже, чем у мужчин; у них такжена 20% снижен средний клиренс при расчете на массу тела. Концентрациялинезолида в плазме крови женщин выше, чем у мужчин, что может отчастиобъясняться различиями массы тела. Однако, поскольку период полувыведениялинезолида у мужчин и женщин существенно не отличается, нет повода ожидатьповышения концентрации линезолида в крови женщин выше переносимого уровня, такчто коррекции дозы не требуется.

Линезолид,синтетический антибактериальный препарат, относится к новому классупротивомикробных средств, оксазолидинонам, активных in vitro в отношении аэробныхграмположительных бактерий, некоторых грамотрицательных бактерий и анаэробныхмикроорганизмов. Линезолид селективно ингибирует синтез белка в бактериях. Засчет связывания с бактериальными рибосомами он предотвращает образование функционального инициирующего комплекса 70S, который является важным компонентом процесса трансляции присинтезе белка.

Чувствительность

Резистентность

Механизмдействия линезолида отличается от механизмов действия противомикробныхпрепаратов других классов (например, аминогликозидов, бета-лактамов,антагонистов фолиевой кислоты, гликопептидов, линкозамидов, хинолонов,рифамицинов, стрептограминов, тетрациклинов и хлорамфеникола), поэтомуперекрестной резистентности между линезолидом и этими препаратами несуществует. Линезолид активен в отношении патогенных микроорганизмов, какчувствительных, так и резистентных к этим препаратам. Резистентность поотношению к линезолиду развивается медленно путем многостадийной мутации23S рибосомальнойРНК и происходит с частотой менее 1 × 10^-9–1 × 10^-11.

Частотапобочных эффектов, приведенных ниже, определялась соответственно следующему(классификация Всемирной организации здравоохранения): очень часто (>1/10),часто (>1/100–<1/10),нечасто (>1/1000–<1/100),редко (>1/10000–<1/1000),очень редко (<1/10000), частота неизвестна (по имеющимся данным оценитьчастоту развития невозможно).

Нежелательныеявления, связанные с приемом линезолида, бывают обычно легкой или среднейстепени выраженности. Чаще остальных отмечаются диарея, головная боль, тошнота,рвота.

Взрослыепациенты

Инфекционныеи паразитарные заболевания:

Часто —кандидоз (в том числе, кандидоз полости рта, вагинальный кандидоз), грибковыеинфекции;

Нечасто —вагинит;

Редко —колит, вызванный применением антибиотиков (в т.ч. псевдомембранозный колит)^*.

Нарушениясо стороны крови и лимфатической системы:

Часто —анемия^*;

Нечасто —лейкопения^*, нейтропения, тромбоцитопения^*, эозинофилия;

Редко —панцитопения^*;

Частотанеизвестна —миелосупрессия^*, сидеробластная анемия^*.

Нарушениясо стороны иммунной системы:

Частотанеизвестна —анафилаксия.

Нарушениясо стороны обмена веществ и питания:

Нечасто —гипонатриемия;

Частотанеизвестна —лактоацидоз^*.

Нарушенияпсихики:

Часто —бессонница.

Нарушениясо стороны нервной системы:

Часто —головная боль, извращение вкуса («металлический» привкус во рту),головокружение;

Нечасто —судороги^*, гипостезия, парестезия;

Частотанеизвестна —серотониновый синдром, периферическая нейропатия^*.

Нарушениясо стороны органа зрения:

Нечасто —затуманенное зрение^*;

Редко —появление дефектов полей зрения^*;

Частотанеизвестна —нейропатия зрительного нерва^*, неврит зрительного нерва^*,потеря зрения^*, изменение остроты зрения^*, изменениецветового зрения^*.

Нарушениясо стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

Нечасто —звон в ушах.

Нарушениясо стороны сердца:

Нечасто —аритмия (тахикардия), транзиторная ишемическая атака.

Нарушениясо стороны сосудов:

Часто —повышение артериального давления;

Нечасто —флебит, тромбофлебит.

Нарушениясо стороны желудочно-кишечного тракта:

Часто —диарея, тошнота, рвота, локализованная или диффузная боль в области живота,запор, диспепсия;

Нечасто —панкреатит, гастрит, вздутие живота, сухость во рту, глоссит, жидкий стул,стоматит, изменение окраски слизистой оболочки языка и прочие нарушениясостояния языка;

Редко —поверхностное изменение окраски эмали зубов.

Нарушениясо стороны печени и желчевыводящих путей:

Часто —изменение результатов функциональных тестов печени, повышение активностиферментов печени (в том числе, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы(ACT), щелочной фосфатазы (ЩФ));

Нечасто —повышение концентрации общего билирубина.

Нарушениясо стороны кожи и подкожных тканей:

Часто —зуд, сыпь;

Нечасто —крапивница дерматит, повышенная потливость;

Частотанеизвестна —буллезные поражения кожи (такие как синдром Стивенса-Джонсона токсическийэпидермальный некролиз), ангионевротический отек, алопеция.

Нарушениясо стороны почек и мочевыводящих путей:

Часто —повышение концентрации мочевины в крови;

Нечасто —почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина в плазме крови,полиурия.

Нарушениясо стороны половых органов и молочной железы:

Нечасто —нарушения со стороны влагалища и вульвы.

Общиерасстройства и нарушения в месте введения:

Часто —лихорадка локализованная боль;

Нечасто —озноб, утомляемость, жажда.

Влияниена результаты лабораторных и инструментальных исследований:

Часто —повышение количества нейтрофилов, эозинофилов, снижение гемоглобина,гематокрита или числа эритроцитов, повышение или снижение количестватромбоцитов или лейкоцитов, повышение активности лактатдегидрогеназы,креатинкиназы, липазы, амилазы, повышение концентрации глюкозы не натощак,снижение общего белка альбумина, натрия или кальция, повышение или снижениекалия, или гидрокарбонатов;

Нечасто —повышение содержания натрия или кальция в плазме крови, снижение концентрацииглюкозы не натощак, повышение или снижение хлоридов крови, повышение количестваретикулоцитов, снижение количества нейтрофилов.

^* См.раздел «Особые указания».

Следующиепобочные эффекты при применении линезолида в редких случаях относились ккатегории серьезных: локализованная боль в области живота, транзиторнаяишемическая атака, артериальная гипертензия.

Вконтролируемых клинических исследованиях, в которых линезолид применялсямаксимум 28 дней, только у 2% пациентов развивалась анемия. При применениинезарегистрированногопрепарата в рамках программ раннего доступа дляпациентов с жизнеугрожающими инфекциями, у 2,5% (33/1326) пациентов, которыеполучали линезолид ≤28 дней, развивалась анемия, в то время как приприменении линезолида больше 28 дней, анемия развивалась у 12,3% (53/430)пациентов.

Соотношениеслучаев развития анемии, требующей переливания крови, составило 9% средипациентов, получающих линезолид ≤28 дней (3/33), и 15% (8/53) в техслучаях, когда линезолид применяли более 28 дней.

Данныепо безопасности, полученные в клинических исследованиях с участием более 500пациентов детского возраста (с рождения до 17 лет), не указывают, что профильбезопасности линезолида для детей отличается от профиля безопасности длявзрослых.

Установлено,что изоферменты цитохрома Р450 не участвуют в метаболизме линезолида in vitro. Линезолидне ингибирует и не потенцирует активность клинически важных изоферментовцитохрома Р450 (1А2, 2С9,2С19, 2D6,2Е1,3А4).

Ингибиторымоноаминоксидазы

Линезолидявляется неселективным обратимым ингибитором моноаминоксидазы, поэтому унекоторых пациентов, получающих линезолид, может отмечаться умеренное обратимоеусиление прессорного действия псевдоэфедрина и фенилропаноламина. В связи сэтим рекомендуется снижать начальные дозы следующих групп препаратов:адреномиметики (например, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин, эпинефрин,норэпинефрин, добутамин), дофаминомиметики (например, дофамин) и в дальнейшемосуществлять подбор дозы титрованием.

Висследованиях I, II и III фазы не отмечалось развитиясеротонинового синдрома у пациентов, получавших линезолид совместно ссеротонинергическими препаратами. Однако было несколько сообщений о развитиисеротонинового синдрома на фоне применения линезолида и антидепрессантов — селективныхингибиторов обратного захвата серотонина. При одновременном применении с азтреонамоми гентамицином изменения фармакокинетики линезолида не отмечалось.

Рифампицинвызывал снижение C_max и AUC линезолида в среднем на 21%и 32%, соответственно.

Ослучаях передозировки линезолида не сообщалось. Рекомендуется симптоматическоелечение (в том числе необходимо поддерживать скорость клубочковой фильтрации).Нет данных относительно ускорения выведения линезолида при перитонеальномдиализе или гемоперфузии. Примерно 30% линезолида выводится в течение 3 часовпри гемодиализе.