Зелдокс в Иванове
Инструкция по применению Зелдокс
Действующее вещество
ЗипрасидонПоказания
- Зипрасидон показан для лечения шизофрении у взрослых.
- Зипрасидон показан для лечения маниакальных или смешанных эпизодов умеренной степени тяжести при биполярном расстройстве у взрослых пациентов, детей и подростков в возрасте 10-17 лет. Эффективность применения зипрасидона с целью профилактики эпизодов биполярного расстройства не установлена.
Противопоказания
- Гиперчувствительность к действующему или любому из вспомогательных веществ.
- Установленное удлинение интервала QT.
- Врожденный синдром удлиненного интервала QT.
- Недавно перенесенный острый инфаркт миокарда.
- Декомпенсированная сердечная недостаточность.
- Аритмии, при лечении которых используются антиаритмические препараты класса IA и III.
- Сопутствующая терапия препаратами, которые могут вызывать удлинение интервала QT, такими как антиаритмические препараты классов IA и III, мышьяка триоксид, галофантрин, левометадила ацетат, мезоридазин, тиоридазин, пимозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, доласетрона мезилат, мефлохин, сертиндол или цизаприд (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
С осторожностью
Следует соблюдать осторожность при применении зипрасидона у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, судорогами в анамнезе, сахарным диабетом, у пациентов группы риска аспирационной пневмонии, у пациентов с повышенным риском инсульта.
С особой осторожностью следует применять зипрасидон у пациентов, страдающих известной сердечно-сосудистой патологией (с наличием в анамнезе инфаркта миокарда или ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности или нарушений проводимости), цереброваскулярной патологией или другими состояниями, предрасполагающими к гипотензии (дегидратацией, гиповолемией, а также получающих другие гипотензивные средства).
Зипрасидон следует применять с осторожностью у пациентов с ниже перечисленными факторами риска, которые могут усугубить возможность возникновения пароксизмальной желудочковой аритмии (torsade de pointes):
- брадикардия,
- электролитный дисбаланс,
- дновременное применение с другими препаратами, удлиняющими интервал QT.
Состав
Действующее вещество: зипрасидона гидрохлорида моногидрат 45,30 мг (эквивалентно 40 мг зипрасидона).
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 87,83 мг, крахмал кукурузный прежелатинизированный 15,00 мг, магния стеарат 1,87 мг.
Корпус капсулы: титана диоксид 3,2841 %, индигокармин 0,3821 %, желатин qs 100 %.
Крышечка капсулы: титана диоксид 3,2841 %, индигокармин 0,3821 %, желатин qs 100 %
Чернила
(Tek SW-9008):
шеллак 24-27 %, этанол 23-26 %, изопропанол 1-3 %, бутанол 1-3 %, пропиленгликоль 3-7 %, вода 15-18 %, аммиак водный 1-2 %, калия гидроксид 0,05-0,1 %, краситель железа оксид черный 24-28 %.
Описание лекарственной формы
Твердые желатиновые капсулы с «замком» и надписью «Pfizer» на крышечке капсулы.
Фармакокинетика
Всасывание
После перорального приема нескольких доз зипрасидона с пищей пиковые концентрации в сыворотке крови обычно наблюдались через 6-8 часов после получения дозы. Абсолютная биодоступность дозы 20 мг при приеме с пищей составляет 60 %. Фармакокинетические исследования продемонстрировали, что биодоступность зипрасидона повышается до 100 % в присутствии пищи. Поэтому рекомендовано принимать зипрасидон вместе с пищей.
Распределение
Объем распределения составляет приблизительно 1,1 л/кг. Зипрасидон более чем на 99 % связывается с белками сыворотки крови.
Биотрансформация и элиминация
Средний конечный период полувыведения зипрасидона после перорального приема составляет 6,6 часа. Равновесная концентрация достигается в течение 1-3 дней. Среднее значение клиренса зипрасидона при внутривенном введении составляет 5 мл/мин/кг. Примерно 20 % дозы выводится с мочой и примерно 66 % – с калом.
У пациентов, принимающих препарат с пищей, зипрасидон демонстрирует линейную кинетику в терапевтическом диапазоне доз 40-80 мг два раза в сутки.
Зипрасидон экстенсивно метаболизируется после перорального приема, и лишь небольшое количество выводится с мочой (< 1 %) или с калом (< 4 %) в неизмененном виде. Клиренс зипрасидона протекает посредством преимущественно трех метаболических путей, в
которых образуется четыре основных циркулирующих метаболита: сульфоксид бензизотиазолпиперазина (БИТП), сульфон БИТП, сульфоксид зипрасидона и S-метилдигидрозипрасидон. Доля зипрасидона в неизменном виде составляет около 44 % от общего содержания вещества и его метаболитов в сыворотке крови.
Зипрасидон главным образом метаболизируется двумя путями: восстановление и метилирование с образованием S-метилдигидрозипрасидона, на долю которых приходится около двух третей метаболизма, и окислительный метаболизм, составляющий оставшуюся треть. Исследования in vitro с использованием субклеточных фракций печени человека показывают, что S-метилдигидрозипрасидон образуется в два этапа. Эти исследования показали, что первый этап опосредован главным образом химическим восстановлением за счет глутатиона, а также ферментативным восстановлением за счет альдегидоксидазы. Вторым этапом является метилирование тиолметилтрансферазой. В исследованиях in vitro было показано, что CYP3A4 является основным изоферментом цитохрома P450, который катализирует окислительный метаболизм зипрасидона с возможным несущественным участием CYP1A2.
Зипрасидон, S-метилдигидрозипрасидон и зипрасидона сульфоксид по данным in vitro исследований обладают сходными свойствами, которые могут способствовать удлинению интервала QTc. S-метилдигидрозипрасидон выводится, главным образом, через кишечник, преимущественно путем экскреции с желчью при незначительном участии метаболизма, катализируемого изоферментом CYP3A4. Элиминация зипрасидона сульфоксида осуществляется путем почечной экскреции и вторичному метаболизму под действием изофермента CYP3A4.
Особые категории пациентов
Фармакокинетический скрининг не выявил каких-либо существенных различий в фармакокинетике у курящих и некурящих пациентов.
В фармакокинетике зипрасидона не наблюдалось никаких клинически значимых различий по возрастному или половому признаку. Фармакокинетика зипрасидона у пациентов детского возраста от 10 до 17 лет была аналогичной фармакокинетике у взрослых после корректировки дозы препарата по массе тела.
В подтверждение того факта, что почечный клиренс играет очень незначительную роль в общем клиренсе, при приеме зипрасидона пациентами с различной степенью почечной недостаточности не наблюдалось прогрессивного повышения воздействия зипрасидона.
Уровень воздействия у пациентов с легким (клиренс креатинина 30-60 мл/мин), умеренным (клиренс креатинина 10-29 мл/мин) и тяжелым (требующим проведения диализа) нарушением функции почек составлял 146 %, 87 % и 75 % от уровня воздействия у
здоровых пациентов (клиренс креатинина > 70 мл/мин) при приеме пероральных доз 20 мг 2 р/сут в течение семи дней. Факт повышения у этих пациентов концентрации метаболитов в сыворотке крови не установлен.
При вызванном циррозом нарушении функции печени (классы А или В по шкале Чайлда-Пью) от легкой до умеренной степени концентрации зипрасидона в сыворотке крови после перорального приема были на 30 % выше, а конечный период полувыведения был приблизительно на 2 часа длиннее, чем у здоровых пациентов. Влияние нарушения функции печени на концентрацию метаболитов в сыворотке крови неизвестно.
Фармакодинамика
Зипрасидон обладает высоким сродством к дофаминовым рецепторам типа 2 (D2) и существенно более высоким сродством к серотониновым рецепторам типа 2A (5HT2A).
По результатам позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) через 12 часов после однократного приема 40 мг препарата блокада серотониновых рецепторов типа 2A составляла более 80 %, а рецепторов D2 – более 50 %. Зипрасидон также взаимодействует с серотониновыми рецепторами 5HT2C, 5HT1D и 5HT1A, причем его сродство к этим рецепторам равно его сродству к рецептору D2 или превышает его. Зипрасидон обладает умеренным сродством к нейрональным транспортерам серотонина и норадреналина. Зипрасидон демонстрирует умеренное сродство к гистаминовым рецепторам H(1) и альфа(1). Зипрасидон демонстрирует незначительное сродство к мускариновым рецепторам M(1).Показано, что зипрасидон является антагонистом как серотониновых рецепторов типа 2A (5HT2A), так и дофаминовых рецепторов типа 2 (D2). Предполагается, что терапевтический эффект препарата частично опосредован этим комбинированным антагонистическим действием. Зипрасидон также является мощным антагонистом рецепторов 5HT2C и 5HT1D, мощным агонистом рецептора 5HT1A и ингибитором обратного захвата норадреналина и серотонина нейронами.
Побочные действия
Наиболее частыми нежелательными эффектами в клинических исследованиях с участием пациентов с шизофренией были бессонница, сонливость, головная боль и тревожное возбуждение. У пациентов с биполярной манией наиболее частыми нежелательными эффектами в ходе клинических исследований были седативный эффект, головная боль и сонливость.
В приведенной далее таблице указаны нежелательные эффекты, выявленные в ходе контролируемых исследований шизофрении и биполярной мании.
Все нежелательные эффекты перечислены в соответствии с системой органов и частотой: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000) и неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).
Перечисленные ниже нежелательные эффекты также могут быть связаны с основным заболеванием и/или сопутствующим лечением с применением других лекарственных препаратов.
| Частота | Нежелательные эффекты |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | |
| Часто | Ринит |
| Со стороны обмена веществ и питания | |
| Нечасто | Повышенный аппетит |
| Редко | Гипокальциемия |
| Нарушения психики | |
| Очень часто | Бессонница |
| Часто | Мания, ажитация, тревога, неусидчивость |
| Нечасто | Приступ паники, кошмарные сновидения, нервозность, депрессивное настроение, снижение либидо |
| Редко | Гипомания, брадифрения, аноргазмия, уплощенный аффект |
| Со стороны нервной системы | |
| Очень часто | Сонливость, головная боль |
| Часто | Дистония, экстрапирамидные расстройства, паркинсонизм, поздняя дискинезия, дискинезия, повышенный мышечный тонус, акатизия, тремор, головокружение, седативный эффект |
| Нечасто | Обморок, большой судорожный припадок, атаксия, акинезия, синдром беспокойных ног, нарушение походки, слюнотечение, парестезия, гипестезия, дизартрия, расстройства внимания, гиперсомния, летаргия |
| Редко | Злокачественный нейролептический синдром (см. раздел "Особые указания"), серотониновый синдром, лицевая асимметрия (парез лицевого нерва), парез |
| Со стороны крови и лимфатической системы | |
| Редко | Лимфопения, эозинофилия |
| Со стороны сердцечно-сосудистой системы | |
| Часто | Тахикардия, повышение АД |
| Нечасто | Усиленное сердцебиение, гипертонический криз, ортостатическая гипотензия, снижение АД |
| Редко | Пароксизмальная желудочковая аритмия (torsade de pointes) (см. раздел "Особые указания"), систолическая гипертензия, диастолическая гипертензия, колебания АД |
| Неизвестно | Случаи венозной тромбоэмболии |
| Со стороны органа зрения | |
| Часто | Нарушения зрения, нечеткость зрения |
| Нечасто | Окулогирный криз, фотофобия, сухость глаз |
| Редко | Амблиопия, зуд в глазах |
| Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения | |
| Нечасто | Вертиго, шум в ушах, боль в ушах |
| Со стороны дыхательной системы | |
| Нечасто | Чувство стеснения в горле, диспноэ, боль в горле |
| Редко | Ларингоспазм, икота |
| Со стороны пищеварительной системы | |
| Часто | Рвота, диарея, тошнота, запор, усиление саливации, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия |
| Нечасто | Дисфагия, гастрит, желудочно-пищеводный рефлюкс, дискомфорт в области живота, заболевание языка, метеоризм |
| Редко | Жидкий стул |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | |
| Часто | Сыпь |
| Нечасто | Крапивница, макуло-папулезная сыпь, акне, алопеция |
| Редко | Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), псориаз, ангионевротический отек, аллергический дерматит, припухлость лица, эритема, папулезная сыпь, раздражение кожи |
| Со стороны костно-мышечной системы | |
| Часто | Мышечная ригидность |
| Нечасто | Кривошея, мышечный спазм, боль в конечностях, дискомфорт в мышцах, скованность в суставах |
| Редко | Тризм |
| Со стороны эндокринной системы | |
| Нечасто | Гиперпролактинемия |
| Со стороны мочевыделительной системы | |
| Нечасто | Недержание мочи, дизурия |
| Редко | Задержка мочи, энурез |
| Со стороны половых органов и молочной железы | |
| Часто | Сексуальная дисфункция у мужчин |
| Нечасто | Галакторея, гинекомастия, аменорея |
| Редко | Приапизм, частые эрекции, эректильная дисфункция |
| Со стороны иммунной системы | |
| Нечасто | Гиперчувствительность |
| Редко | Анафилактические реакции |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | |
| Часто | Лихорадка, боль, астения, утомляемость |
| Нечасто | Дискомфорт в грудной клетке, жажда |
| Редко | Чувств жара |
| Лабораторные и инструментальные данные | |
| Часто | Увеличение или уменьшение массы тела |
| Нечасто | Удлинение интервала QT на ЭКГ, отклонения в показателях функциональных проб печени |
| Редко | Повышенная активность ЛДГ |
| Беременность, постнатальные и перинатальные заболевания | |
| Редко | Синдром отмены у новорожденных |
Тонико-клонические припадки и гипотония отмечены (нечасто) в кратковременных и долговременных исследованиях применения зипрасидона для лечения пациентов с шизофренией и пациентов с биполярной манией (менее чем у 1% пациентов, получавших зипрасидон).
Зипрасидон вызывает дозозависимое удлинение интервала QT (см. раздел "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие") легкой или умеренной степени. В клинических исследованиях с участием пациентов с шизофренией у 12.3% пациентов (976 из 7941) отмечалось удлинение интервала QT на 30-60 мсек, получавших зипрасидон, и у 7.5% пациентов (73 из 975) получавших плацебо. Удлинение интервала QT более чем на 60 мсек отмечалось у 1.6% (128 из 7941) пациентов, получавших зипрасидон, и у 1.2% (12 из 975) пациентов, получавших плацебо. Удлинение интервала QTc свыше 500 мсек наблюдалось у 3 из 3266 пациентов, получавших зипрасидон (0.1%), и у 1 из 538 пациентов, получавших плацебо (0.2%). Схожие результаты были получены в клинических исследованиях с участием пациентов с биполярной манией.
В ходе длительных исследований поддерживающей терапии с участием пациентов с шизофренией иногда наблюдали повышение концентрации пролактина у пациентов, получавших зипрасидон; в большинстве случаев нормализации удавалось достичь без прерывания терапии. Кроме того, возможные клинические эффекты (например, гинекомастия или увеличение молочных желез) были редкими.
Падения
Антипсихотические средства, включающие зипрасидон, могут вызывать сонливость, ортостатическую артериальную гипотензию и двигательную и сенсорную нестабильность, которые могут привести к падениям и, соответственно, к переломам и другим травмам. Для пациентов с заболеваниями, состояниями или находящихся на медикаментозном лечении, которые могут усугубить данные реакции, необходимо проводить оценку риска падений перед назначением терапии антипсихотиками и периодически для пациентов, находящихся на долгосрочной терапии.
Дети и подростки с биполярным расстройством и подростки с шизофренией
Наиболее частыми (>10%) побочными реакциями, наблюдавшимися в плацебо-контролируемом исследовании у детей с биполярным расстройством в возрасте 10–17 лет, были седативный эффект, сонливость, головная боль, повышенная утомляемость, тошнота и головокружение.
Наиболее частыми (>10%) побочными реакциями, наблюдавшимися в плацебо-контролируемом исследовании у детей с шизофренией в возрасте 13–17 лет, были сонливость и экстрапирамидные расстройства.
Частота, тип и тяжесть побочных реакций в этих группах пациентов были в целом похожи на те, что наблюдались у взрослых пациентов с биполярным расстройством или шизофренией, находящихся на терапии зипрасидоном.
В исследованиях с участием пациентов детского возраста с биполярными расстройствами и шизофренией наблюдали дозозависимое удлинение интервала QT со степенью выраженности от легкой до умеренной, схожее с отмеченным у взрослой популяции. Сообщения о тонико-клонических припадках и гипотонии в ходе исследований с участием пациентов детского возраста с биполярными расстройствами отсутствовали.
Взаимодействия
Фармакокинетические и фармакодинамические исследования взаимодействия зипрасидона с другими лекарственными препаратами, вызывающими удлинение интервала QT, не проводились. Невозможно исключить наличие аддитивного эффекта зипрасидона и этих лекарственных препаратов, поэтому зипрасидон не следует принимать одновременно с лекарственными препаратами, вызывающими удлинение интервала QT, такими как антиаритмические препараты классов IA и III, мышьяка триоксид, галофантрин, левометадила ацетат, мезоридазин, тиоридазин, пимозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, доласетрона мезилат, мефлохин, сертиндол или цизаприд (см. раздел «Противопоказания»).
Исследования взаимодействия зипрасидона с другими лекарственными препаратами у детей не проводились.
Препараты, действующие на ЦНС / алкоголь
Учитывая основное действие зипрасидона, следует проявлять осторожность при его применении в комбинации с другими препаратами, действующими на ЦНС, и с алкоголем. Влияние зипрасидона на другие лекарственные средства.
В in vivo исследовании одновременного применения декстрометорфана и зипрасидона не было выявлено выраженного ингибирования изофермента CYP2D6 при концентрации зипрасидона в плазме крови на 50 % ниже, чем при приеме 40 мг зипрасидона два раза в сутки. Данные исследований in vitro свидетельствуют, что зипрасидон может являться умеренным ингибитором изоферментов CYP2D6 и CYP3A4. Однако маловероятно, что зипрасидон оказывает клинически значимое влияние на фармакокинетику лекарственных препаратов, которые метаболизируются этими изоформами цитохрома P450.
Пероральные контрацептивы
Прием зипрасидона не вызывает значительных изменений фармакокинетики препаратов, содержащих эстроген (этинилэстрадиол, субстрат CYP3A4) или прогестерон.
Литий
Одновременный прием зипрасидона и препаратов лития не оказывал влияния на фармакокинетику лития.
Поскольку зипрасидон и литий ассоциированы с изменениями сердечной проводимости, потенциально, одновременное применение этих препаратов может быть ассоциировано с риском развития нежелательных реакций в том числе аритмий вследствие фармакодинамического взаимодействия, однако, в контролируемых клинических исследованиях при совместном приеме зипрасидона и лития не было обнаружено возрастание клинического риска по сравнению с приемом одного только зипрасидона.
Вальпроевая кислота
Фармакокинетическое взаимодействие между зипрасидоном и вальпроатом маловероятно вследствие отсутствия у этих двух лекарственных препаратов общих метаболических путей. Исследования одновременного приема пациентами зипрасидона и вальпроата показали, что средняя концентрация вальпроата находилась в пределах того же терапевтического диапазона, что и при приеме вальпроата с плацебо.
Влияние других препаратов на зипрасидон
Данные исследований in vitro и исследований на животных указывают на то, что зипрасидон вероятно является субстратом P-гликопротеина (P-gp). Клиническая значимость этого in vivo для человека не установлена.
Одновременный прием зипрасидона и ингибитора изофермента CYP3A4 и р-гликопротеина кетоконазола (400 мг/сутки), повышал концентрацию зипрасидона в сыворотке крови менее чем на 40 %. При одновременном применениии с кетоконазолом концентрация S-метилдигидрозипрасидона и зипрасидона сульфоксида в сыворотке крови в ожидаемое для зипрасидона Tmax увеличивалась на 55 % и 8 % соответственно. Дополнительное удлинение интервала QTc не наблюдалось. Клинически значимые изменения фармакокинетики зипрасидона, связанные с совместным приемом мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, маловероятны, поэтому коррекции режима дозирования не требуется.
Поскольку зипрасидон является субстратом CYP3A4, а индукция CYP3A4 связана с индукцией P-gp, одновременный прием с индукторами CYP3A4 и P-gp, такими как карбамазепин, рифампин и зверобой продырявленный, потенциально может вызывать снижение концентрации зипрасидона в сыворотке крови. Клинический опыт одновременного приема зипрасидона и нормотимического средства карбамазепина ограничен. Показано, что прием карбамазепина в дозе 200 мг 2 р./сут. в течение 21 дня способствовал снижению уровня воздействия зипрасидона на 35 %.
Антациды и циметидин
Многократный прием антацидов, содержащих алюминий и магний, или циметидина после приема пищи не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику зипрасидона.
Серотонинергические лекарственные средства
В отдельных случаях сообщалось о случаях развития серотонинового синдрома, возникавших при применении зипрасидона в сочетании с другими серотонинергическими лекарственными препаратами, такими как СИОЗС (см. раздел «Побочное действие»). Клинические проявления серотонинового синдрома могут включать спутанность сознания, ажитацию, лихорадку, потливость, атаксию, гиперрефлексию, миоклонию и диарею.
Связь с белками плазмы крови
Зипрасидон в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Степень Связывания зипрасидона с белками плазмы крови in vitro не изменялась при одновременном применении с варфарином или пропранололом (двумя препаратами, обладающими высокой степенью связи с белками плазмы крови), также как зипрасидон не изменял степень связывания этих препаратов с белками плазмы крови человека. Таким образом, возможность лекарственного взаимодействия с зипрасидоном за счет конкуренции за связь с белками плазмы крови маловероятна.
Передозировки
Имеются лишь ограниченные данные о случаях передозировки зипрасидона. Самая большая подтвержденная разовая доза зипрасидона, принятая внутрь, составляла 12 800 мг.
В этом случае наблюдалось развитие экстрапирамидной симптоматики и удлинение интервала QT/QTc до 446 мсек (без последующих осложнений со стороны сердца). В целом, наиболее часто наблюдаемыми симптомами после передозировки являются экстрапирамидные симптомы, сонливость, тремор и тревога.
Возможное притупление болевой чувствительности, появление судорожных приступов или дистонических реакций в области головы и шеи после передозировки может создать риск аспирации рвотных масс при индуцированной рвоте. Мониторинг сердечно-сосудистой системы должен быть начат незамедлительно и должен включать непрерывный электрокардиографический мониторинг для выявления возможных аритмий. Специфического антидота для зипрасидона не существует.
Фармакологическое действие
Зипрасидон обладает высоким сродством к допаминовым рецепторам 2 типа (D2) и значительно более выраженным сродством к серотониновым рецепторам 2A типа (5HT2A). По данным позитронно-эмиссионной томографии степень блокады серотониновых рецепторов 2А типа через 12 ч после однократного приема препарата внутрь в дозе 40 мг составила более 80%, а D2-рецепторов – более 50%.
Зипрасидон взаимодействует также с серотониновыми 5HT2C-, 5HT1D- и 5HT1A-рецепторами; сродство препарата к этим рецепторам сопоставимо со сродством к D2-рецепторам или превышает его. Зипрасидон обладает умеренным сродством к нейрональным транспортерам серотонина и норадреналина. Отмечено также умеренное сродство к гистаминовым Н1-рецепторам и α1-адренорецепторам. Зипрасидон практически не взаимодействует с мускариновыми М1-рецепторами.
Исследования связывания с рецепторами
Зипрасидон является антагонистом как серотониновых рецепторов 2А (5HT2A) типа, так и допаминовых рецепторов 2 типа (D2). Терапевтическая активность препарата, по-видимому, частично обусловлена блокадой обоих типов рецепторов. Зипрасидон является также мощным антагонистом 5HT2C-, 5HT1D-рецепторов и мощным агонистом 5HT1A-рецепторов и ингибирует обратный захват норадреналина и серотонина в нейронах.
Источники
1. Государственный реестр лекарственных средств;
2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);
3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;
4. Официальная инструкция производителя
Характеристики
Сертификаты Зелдокс
Фото Зелдокс
