Вифенд в Иванове
Инструкция по применению Вифенд
Действующее вещество
ВориконазолПоказания
Инвазивный аспергиллез.
Кандидемия у пациентов без нейтропении.
Тяжелые инвазивные кандидозные инфекции (включая С. krusei).
Кандидоз пищевода.
Тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.
Другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам.
Профилактика «прорывных» грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы, лихорадкой и нейтропенией, из группы высокого риска (реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, больные с рецидивом лейкоза). Профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Противопоказания
Препарат Вифенд® противопоказан больным с гиперчувствительностью к вориконазолу или любому другому компоненту препарата.
Противопоказано одновременное применение Вифенда® и следующих препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»): субстраты изофермента CYP3A4 — терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид или хинидин; сиролимус; рифампицин, карбамазепин и длительно действующие барбитураты (фенобарбитал); рифабутин; эфавиренз в дозах 400 мг и выше один раз в сутки (с вориконазолом в стандартных дозах); ритонавир в высоких дозах (400 мг и выше два раза в сутки); алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), являющиеся субстратами изофермента CYP3A4; зверобой продырявленный (индуктор цитохрома Р450 и Р-гликопротеина).
Препарат Вифенд® противопоказан детям в возрасте младше 3 лет (для данной лекарственной формы).
Противопоказано применение у пациентов с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
С осторожностью
Повышенная чувствительность к другим препаратам — производным азолов.
Тяжелая степень недостаточности функции печени, тяжелая степень недостаточности функции почек.
Вориконазол следует применять с осторожностью у пациентов с проаритмическими состояниями: врожденное или приобретенное увеличение интервала QT, кардиомиопатия, в особенности с сердечной недостаточностью, синусовая брадикардия, наличие симптоматической аритмии, одновременный прием препаратов, вызывающих удлинение интервала QT.
Также следует соблюдать осторожность при применении препарата Вифенд® у пациентов с электролитными нарушениями, такими как: гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.
Состав
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Активное вещество: вориконазол — 50 мг или 200 мг;
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 62,50 мг/250,00 мг, крахмал прежелатинизированный 21,00 мг/84,00 мг, кроскармеллоза натрия 7,50 мг/30,00 мг, повидон 7,50 мг/30,00 мг, магния стеарат 1,50 мг/6,00 мг;
Пленочная оболочка: опадрай белый OY-LS-28914 (гипромеллоза, титана диоксид, лактозы моногидрат, триацетин) 3,75 мг/15,00 мг.
Описание лекарственной формы
Дозировка 50 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, с гравировкой «VOR50» на одной стороне и «Pfizer» - на другой стороне.
Дозировка 200 мг: продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, с гравировкой «VOR200» на одной стороне и «Pfizer» - на другой стороне.
Ядро таблеток на поперечном разрезе имеет белый или почти белый цвет.
Фармакокинетика
Общая характеристика
Фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью.
Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При повышении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUCτ). Увеличение пероральной дозы с 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению AUCτ в среднем в 2,5 раза. Воздействие вориконазола при приеме внутрь поддерживающей дозы 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) соответствует воздействию вориконазола при применении внутривенно в дозе 3 мг/кг. При приеме внутрь поддерживающей дозы 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) воздействие соответствует воздействию вориконазола при внутривенном применении в дозе 4 мг/кг.
При приеме насыщающих доз вориконазола равновесная концентрация достигается в течение первых 24 ч. Если препарат назначают 2 раза в сутки в средних (но не в насыщающих) дозах, то происходит кумуляция вориконазола, а равновесные концентрации достигаются к 6-му дню у большинства пациентов.
Всасывание и распределение
Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь: максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) достигается через 1–2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96%. При многократном приеме вориконазола с пищей с большим содержанием жиров Сmax и AUCτ снижаются на 34% и 24%, соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от pH желудочного сока. Средний объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет около 4,6 л/кг, что указывает на активное распределение вориконазола в ткани. Связывание с белками плазмы крови составляет 58%.
Вориконазол проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и определяется в спинномозговой жидкости.
Метаболизм
Согласно данным исследований in vitro вориконазол метаболизируется под действием изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4. Важную роль в метаболизме вориконазола играет изофермент CYP2C19, проявляющий выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем пониженный метаболизм вориконазола возможен у 15–20% представителей азиатского происхождения и у 3–5% представителей европеоидной и негроидной рас. Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, доля которого составляет около 72% от общего количества циркулирующих в плазме крови метаболитов с радиоактивной меткой. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не вносит вклад в клинический эффект вориконазола.
Выведение
Вориконазол выводится в виде метаболитов после биотрансформации в печени; в неизмененном виде почками выводится менее 2% от введенной дозы препарата.
После многократного приема вориконазола внутрь или внутривенного введения в моче обнаруживается около 83% и 80% дозы препарата, соответственно. Большая часть (>94%) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после приема внутрь и внутривенного введения.
Период полувыведения (Т1/2) вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина Т1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.
Фармакокинетика в особых группах
Пол
При многократном приеме вориконазола внутрь Сmax и AUCτ у здоровых молодых женщин были на 83% и 113% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). Значимых различий Сmax и AUCτ у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (>65 лет) нет. Равновесная концентрация вориконазола в плазме крови у женщин была на 100% выше, чем у мужчин. Необходимости коррекции дозы вориконазола в зависимости от пола нет. Концентрации в плазме крови у мужчин и женщин сходны.
Возраст
При многократном приеме вориконазола в виде таблеток внутрь Сmax и AUCτ у здоровых пожилых мужчин (≥65 лет) на 61% и 86% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). Значимых различий Сmax и AUCτ у здоровых пожилых женщин (≥65 лет) и здоровых молодых женщин (18–45 лет) нет.
Профиль безопасности вориконазола у молодых и пожилых пациентов не отличается. Необходимости коррекции дозы вориконазола в зависимости от возраста нет.
Дети
Предполагаемая общая концентрация вориконазола у детей при приеме внутрь поддерживающей дозы 9 мг/кг (максимально 350 мг) два раза в сутки сопоставима с таковой у взрослых при приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг два раза в сутки. Концентрация вориконазола при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг в два раза выше, чем при приеме внутрь в дозе 9 мг/кг. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь у детей может ограничиваться нарушением всасывания и достаточно низкой массой тела в этом возрасте и в этом случае может быть показано внутривенное введение.
У большинства подростков концентрация вориконазола в плазме крови соответствует этому показателю у взрослых пациентов. Тем не менее, отмечались меньшие значения концентрации вориконазола в плазме крови у некоторых подростков с низкой массой тела по сравнению с взрослыми и были ближе к значениям того же показателя у детей. Основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе, подростки в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозу вориконазола, рекомендованную для приема у детей.
Нарушение функции почек
При однократном приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг пациентами с нормальной функцией почек и больными с нарушением функции почек от легкой (клиренс креатинина (КК) — 41–60 мл/мин) до тяжелой (КК <20 мл/мин) степени фармакокинетика вориконазола
существенно не зависит от степени нарушения функции почек. Связывание вориконазола с белками плазмы крови примерно одинаково у больных с различной степенью почечной недостаточности (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
Нарушение функции печени
После однократного приема внутрь препарата в дозе 200 мг AUCτ вориконазола у пациентов с легкой или средней степенью тяжести цирроза печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) была на 233% выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками плазмы крови. При многократном приеме препарата внутрь AUCτ вориконазола сопоставима у больных с циррозом печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью), получавших препарат в поддерживающей дозе 100 мг 2 раза/сут, и у пациентов с нормальной функцией печени, получающих вориконазол в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Сведений о фармакокинетике вориконазола у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) нет. Рекомендации по дозированию препарата см. в разделе «Способ применения и дозы».
Фармакодинамика
Механизм действия
Вориконазол — противогрибковый препарат широкого спектра действия из группы триазолов. Механизм действия вориконазола связан с ингибированием деметилирования 14α-стерола, опосредованного через грибковый цитохром Р450, который является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. Накопление 14α-метилстерола коррелирует с последующей потерей эргостерола в грибковых клеточных мембранах, что обуславливает противогрибковую активность вориконазола. Было установлено, что вориконазол более селективен в отношении изоферментов цитохрома Р450 грибков, чем в отношении различных ферментных систем цитохрома Р450 млекопитающих.
Положительной связи между средними, максимальными и минимальными значениями концентрации вориконазола в плазме крови и эффективностью препарата в терапевтических исследованиях не выявлено, и эта взаимосвязь в профилактических исследованиях не изучалась.
Фармакодинамический и фармакокинетический анализ данных клинических исследований выявил положительную связь между концентрацией вориконазола в плазме крови и отклонением от нормы биохимических показателей функции печени, а также зрительными нарушениями.
In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия: активен в отношении Candida spp. (включая штаммы С. krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans), а также проявляет фунгицидный эффект в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp. и патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium spp. или Fusarium spp., которые ограниченно чувствительны к существующим противогрибковым средствам.
Клиническая эффективность (с частичным или полным ответом) вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp., включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., включая С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis, а также в отношении ограниченного числа штаммов С. dubliniensis, С. inconspicua, и С. guilliermondii, Scedosporium spp., включая S. apiospermum, S. prolificans и Fusarium spp.
Другие грибковые инфекции, при которых применялся вориконазол (иногда с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trichosporon spp., включая T. beigelii.
Продемонстрирована активность вориконазола in vitro в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0,05 мкг/мл до 2 мкг/мл.
Выявлена также активность вориконазола in vitro в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое значение данного эффекта неизвестно.
Побочные действия
Данные о безопасности вориконазола основаны на результатах исследования более чем 2000 человек (1655 пациентов, применяющих вориконазол в лечебных целях и 279 с профилактической целью), представленных гетерогенной популяцией (пациенты со злокачественными новообразованиями крови, ВИЧ-инфицированные больные с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациенты без нейтропении с кандидемией или аспергиллезом, а также здоровые добровольцы).
Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются нарушения со стороны органа зрения, отклонение от нормы результатов функциональных проб печени, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, боль в животе и угнетение дыхания. Нежелательные реакции обычно были легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы или пола не выявлено.
Критерии оценки частоты: очень часто >10%; часто >1% и <10%; нечасто >0,1% и <1%; редко >0,01% и <0,1%, очень редко <0,01%, частота неизвестна — невозможно определить частоту на основании имеющихся данных.
Нарушения со стороны сердца: часто — наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия; нечасто — фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, наджелудочковая тахикардия; редко — аритмия по типу «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии.
Нарушения со стороны сосудов: часто — артериальная гипотензия, флебит; нечасто — тромбофлебит.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто — агранулоцитоз (включая фебрильную нейтропению и нейтропению), панцитопения, тромбоцитопения (включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру), анемия; нечасто — депрессия костного мозга, лейкопения, лимфаденопатия, эозинофилия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — синкопа, тремор, парестезия, сонливость, головокружение, судороги, нистагм; нечасто — отек головного мозга, энцефалопатия, экстрапирамидное расстройство, периферическая нейропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия (нарушение вкусового восприятия); редко — печеночная энцефалопатия, синдром Гиенна‑Барре.
Нарушения со стороны органа зрения: очень часто — нарушения зрения (в том числе нечеткость зрения, затуманенное зрение, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, светобоязнь, цветовая слепота, цианопсия, наличие в поле зрения радужных кругов вокруг источников света, ночная слепота, осциллопсия, фотопсия, мерцательная скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, дефект полей зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия; часто — кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза; нечасто — неврит зрительного нерва, отек соска зрительного нерва, окулогирный криз, склерит, диплопия, блефарит; редко — атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.
Нарушения со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто — вертиго, гипоакузия, шум в ушах.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — угнетение дыхания; часто — отек легких, острый респираторный дистресс-синдром.
Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота, диарея, боль в животе; часто — хейлит, диспепсия, запор; нечасто — дуоденит, глоссит, панкреатит, отек языка.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — острая почечная недостаточность, гематурия; нечасто — некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь; часто — эксфолиативный дерматит, алопеция, кожный зуд, макулопапулезная сыпь, эритема; нечасто — синдром Стивенса-Джонсона, фотосенсибилизация, крапивница, экзема, токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, мультиморфная эритема, псориаз, аллергический дерматит, пурпура, папулезная сыпь, макулярная сыпь; редко — псевдопорфирия, стойкая лекарственная эритема; частота неизвестна — кожная форма системной красной волчанки.
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто — боль в спине; нечасто — артрит; частота неизвестна — периостит.
Нарушения со стороны эндокринной системы: нечасто — недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз; редко — гипертиреоз.
Нарушения метаболизма и питания: очень часто — периферические отеки; часто — гипокалиемия, гипогликемия, гипонатриемия (выявлено в пострегистрационных исследованиях).
Инфекции и инвазии: часто — синусит, гастроэнтерит, гингивит; нечасто — псевдомембранозный колит, лимфангит, перитонит.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — лихорадка; часто — озноб, астения, боль в грудной клетке, гриппоподобное заболевание, отек лица (включая периорбитальный отек, отек губ и отек рта); нечасто — реакция/воспаление на месте инъекции.
Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто — аллергические реакции; редко — анафилактоидные реакции.
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: очень часто — отклонения от нормы результатов функциональных печеночных тестов (повышение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, лактатдегидрогеназы, гипербилирубинемия); часто — желтуха, холестатическая желтуха, гепатит; нечасто — холецистит, холелитиаз, увеличение печени, печеночная недостаточность.
Психические расстройства: часто — галлюцинации, депрессия, тревога, бессонница, ажитация, спутанность сознания.
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы): частота неизвестна — плоскоклеточный рак кожи.
Исследования: часто — повышение концентрации креатинина в крови; нечасто — удлинение интервала QT на электрокардиограмме, повышение концентрации мочевины в крови, повышение концентрации холестерина в крови.
Побочное действие при применении у детей: было установлено, что нежелательные эффекты препарата у детей в возрасте от 3 (для данной лекарственной формы) до 12 лет аналогичны таковым у взрослых. У детей наблюдалась более высокая частота повышения активности печеночных ферментов. В ходе пострегистрационных исследований выявлено развитие панкреатита у детей на фоне терапии вориконазолом, а также более частое возникновение кожных реакций.
Взаимодействия
Ингибиторы или индукторы изоферментов цитохрома Р450 (CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4) могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентрации вориконазола в плазме крови.
Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 — CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4, — и может повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются с участием изоферментов цитохрома Р450.
Взаимодействие вориконазола с другими лекарственными средствами и рекомендации при одновременном применении представлены в таблице ниже:
| Лекарственное средство (механизм взаимодействия) | Взаимодействие: изменения фармакокинетических параметров (%) | Рекомендации при одновременном применении | |
| Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин и терфенадин [субстраты изофермента CYP3A4] | Взаимодействие не изучалось, однако существует высокая вероятность, что повышенные концентрации данных лекарственных средств могут привести к удлинению интервала QTc и в редких случаях возникновению желудочковой тахикардии по типу «пируэт» | Противопоказано | |
| Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например, фенобарбитал, мефобарбитал) [мощные индукторы цитохрома Р450] | Взаимодействие не изучалось, однако карбамазепин и длительно действующие барбитураты, вероятно, могут значительно снижать плазменные концентрации вориконазола | Противопоказано | |
| Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) [индуктор цитохрома Р450, ингибитор и субстрат изоферменты CYP3A4] |
|
| |
| Одновременное применение эфавиренза в дозе 400 мг один раз в сутки и вориконазола в дозе 200 мг два раза в сутки * | Сmax эфавиренза ↑ 38% AUCτ эфавиренза ↑ 44% Сmax вориконазола ↓ 61% AUCτ вориконазола ↓ 77% | Применение стандартных доз вориконазола и эфавиренза в дозе 400 мг один раз в сутки противопоказано. | |
| Одновременное применение 300 мг эфавиренза один раз в сутки и вориконазола 400 мг два раза в сутки) | В сравнении с эфавирензом 600 мг один раз в сутки: Сmax эфавиренза ↔ AUCτ эфавиренза ↑ 17% | Одновременное применение возможно, если поддерживающая доза вориконазола будет повышена до 400 мг два раза в сутки, а доза эфавиренза снижена до 300 мг один раз в сутки. При отмене терапии вориконазолом, начальная доза эфавиренза должна быть восстановлена. | |
| В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки: Сmax вориконазола ↑ 23% AUCτ вориконазола ↓ 7% | |||
|
| |||
| Алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин) [субстраты изофермента CYP3A4] | Взаимодействие вориконазола с алкалоидами спорыньи (эрготамином и дигидроэрготамином) не изучалось, однако существует высокая вероятность, что вориконазол может вызывать повышение концентраций данных препаратов в плазме крови и приводить к эрготизму. | Противопоказано | |
| Рифабутин [мощный индуктор цитохрома Р450] 300 мг один раз в сутки
300 мг один раз в сутки (при одновременном применении с вориконазолом 400 мг два раза в сутки)* | Сmax вориконазола ↓ 69% AUCτ вориконазола ↓ 78% Сmax рифабутина ↑ 195% AUCτ рифабутина ↑ 331%
В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки: Сmax вориконазола ↑ 104% AUCτ вориконазола ↑ 87% | Противопоказано | |
| Рифампицин (600 мг один раз в сутки) [мощный индуктор цитохрома Р450] | Сmax вориконазола ↓ 93% AUCτ вориконазола ↓ 96% | Противопоказано | |
| Ритонавир (ингибитор протеаз) [мощный индуктор цитохрома Р450; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4] Высокие дозы (400 мг два раза в сутки) |
Сmax и AUCτ ритонавира ↔ Сmax вориконазола ↓ 66% AUCτ вориконазола ↓ 82% |
Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше два раза в сутки) противопоказано. | |
| Низкие дозы (100 мг два раза в сутки)* | Сmax ритонавира ↓ 25% AUCτ ритонавира ↓ 13% Сmax вориконазола ↓. 24% AUCτ вориконазола ↓ 39% | Применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения. | |
| Зверобой продырявленный [индуктор цитохрома Р450 и Р-гликопротеина] 300 мг три раза в сутки (одновременное применение с однократной дозой вориконазола 400 мг) | Согласно данным независимого исследования: AUC0-∞ вориконазола ↓ 59% | Противопоказано | |
| Эверолимус [субстрат изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина] | Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации эверолимуса. | Одновременное применение не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол значительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови. На данный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования. | |
| Флуконазол (200 мг один раз в сутки) [ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4] | Сmax вориконазола ↑ 57% AUCτ вориконазола ↑ 79% Изменения Сmax и AUCτ флуконазола не установлены | Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола. | |
| Фенитоин [субстрат изофермента CYP2C9 и мощный индуктор цитохрома Р450] 300 мг один раз в сутки |
Сmax вориконазола ↓ 49% AUCτ вориконазола ↓ 69% |
Следует избегать одновременного приема вориконазола и фенитоина, за исключением случаев, когда польза для пациента превышает риск. Рекомендуется контролировать плазменные концентрации фенитоина. | |
| 300 мг один раз в сутки (одновременное применение с вориконазолом в дозе 400 мг два раза в сутки)* | Сmax фенитоина ↑ 67% AUCτ фенитоина ↑ 81% В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки, Сmax вориконазола ↑ 34% AUCτ вориконазола ↑ 39% | Одновременное применение возможно только в случае, если поддерживающая доза вориконазола будет увеличена до 5 мг/кг внутривенно или с 200 мг до 400 мг внутрь два раза в сутки (у пациентов с массой тела менее 40 кг со 100 мг до 200 мг внутрь два раза в сутки). | |
| Антикоагулянты Варфарин (30 мг однократно одновременно с вориконазолом 300 мг два раза в сутки) [субстрат изофермента CYP2C9] | Увеличение максимального протромбинового времени было приблизительно в два раза.
| Если больным, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол, необходимо с короткими интервалами контролировать протромбиновое время и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов. | |
| Другие пероральные антикоагулянты, например, фенпрокумон, аценокумарол [субстраты изоферментов CYP2C9 и CYP3A4] | Предполагается, что вориконазол может увеличивать плазменные концентрации кумаринов, что может приводить к повышению протромбинового времени. | ||
| Бензодиазепины (например, мидазолам, триазолам, алпразолам) [субстраты изофермента CYP3A4] | In vitro вориконазол может вызывать повышение плазменных концентраций бензодиазепинов, которые метаболизируются под действием изофермента CYP3A4, и вызывать развитие пролонгированного седативного эффекта. | Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы бензодиазепинов. | |
| Иммуносупрессанты [субстраты изофермента CYP3A4] Сиролимус (2 мг однократно) | Согласно данным независимого исследования: Сmax сиролимуса ↑ в 6,6 раз AUC0-∞ сиролимуса ↑ в 11 раз | Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано. | |
| Циклоспорин (у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии) | Сmax циклоспорина ↑ 13% AUCτ циклоспорина ↑ 70% | При назначении вориконазола больным, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу. | |
| Такролимус (0,1 мг/кг однократно) | Сmax такролимуса ↑ 117% AUCt такролимуса ↑ 221% | При назначении вориконазола больным, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до одной трети и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации такролимуса сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу. | |
| Длительно действующие опиаты [субстраты изофермента CYP3A4] Оксикодон (10 мг однократно) |
Согласно данным независимого исследования: Сmax оксикодона ↑ в 1,7 раз AUC0-∞ оксикодона ↑ в 3,6 раз |
Следует оценить возможность снижения дозы оксикодона и других длительно действующих опиатов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4(например, гидрокодона). Может понадобиться контроль состояния пациента с короткими интервалами на предмет развития нежелательных реакций, связанных с опиатами. | |
| Метадон (32-100 мг один раз в сутки) [субстрат изофермента CYP3A4] | Сmax R-метадона (активного метаболита) ↑ 31% AUCτ R-метадона (активного метаболита) ↑ 47% Сmax S-метадона ↑ 65% AUCτ S-метадона ↑ 103% | Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QT. Рекомендуется частый контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций и токсичности (в том числе, удлинение интервала QT), связанных с метадоном. Возможно, понадобится снижение дозы метадона. | |
| Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [субстраты изофермента CYP2C9] Ибупрофен (400 мг однократно)
Диклофенак (50 мг однократно) |
Сmax S-ибупрофена ↑ 20% AUC0-∞ S-ибупрофена ↑ 100%
Сmax диклофенака ↑ 114% AUC0-∞ диклофенака ↑ 78% | Больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов и при необходимости корректировать дозу НПВП. | |
| Омепразол (40 мг один раз в сутки)* [ингибитор изофермента CYP2C19; субстрат изоферментов CYP2C19 и CYP3A4] | Сmax омепразола ↑ 116% AUCτ омепразол а ↑ 280% Сmax вориконазола ↑ 15% AUCτ вориконазола ↑ 41% Вориконазол также может угнетать действие других ингибиторов протонной помпы, которые являются субстратами изофермента CYP2C19, что может приводить к повышению плазменных концентраций этих лекарственных средств. | Коррекция дозы вориконазола не требуется. При начале приема вориконазола у пациентов, уже получающих терапию омепразолом в дозах 40 мг или выше, рекомендуется снижение дозы омепразола в два раза. | |
| Пероральные контрацептивы* [субстраты изофермента CYP3A4; ингибиторы изофермента CYP2C19] Норэтистерон/этинилэстрадиол (1 мг/0,35 мг один раз в сутки) | Сmax этинилэстрадиола ↑ 36% AUCτ этинилэстрадиола ↑ 61% Сmax норэтистерона ↑ 15% AUCτ норэтистерона ↑ 53% Сmax вориконазола ↑ 14% AUCτ вориконазола ↑ 46% | Рекомендуется контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола. | |
| Наркотические анальгетики короткого действия [субстраты изофермента CYP3A4] Алфентанил (однократная доза 20 мкг/кг с одновременным применением налоксона)
Фентанил (однократная доза 5 мкг/кг) |
Согласно данным независимого исследования: AUC0-∞ алфентанила ↑ в 6 раз
Согласно данным независимого исследования: AUC0-∞ фентанила ↑ в 1,34 раза | Следует оценить возможность снижения дозы алфентанила, фентанила и других наркотических анальгетиков короткого действия, имеющих схожую с альфентанилом химическую структуру и метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, суфентанила). Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для предотвращения угнетения функции дыхания или других побочных эффектов, связанных с приемом наркотических анальгетиков короткого действия, и при необходимости их доза должна быть снижена. | |
| Статины (например, ловастатин) [субстраты изофермента CYP3A4] | Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации статинов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 и может приводить к рабдомиолизу. | Следует оценить возможность снижения дозы статинов. | |
| Производные сульфонилмочевины (например, толбутамид, глипизид, глибенкламид) [субстраты изофермента CYP2C9] | Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации производных сульфонилмочевины и являться причиной гипогликемии. | Необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови. | |
| Алкалоиды барвинка (например, винкристин и винбластин) [субстраты изофермента CYP3A4] | Вориконазол может повышать содержание алкалоидов барвинка (винкристина и винбластина) в плазме крови и вызывать нейротоксичность. | Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка. | |
| Другие ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ (например, саквинавир, ампренавир и нелфинавир)* [ингибиторы и субстраты изофермента CYP3A4J | Исследования in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ: саквинавира, ампренавира и нелфинавира. В свою очередь, ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола. | Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития любых проявлений лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, понадобится коррекция дозы препаратов. | |
| Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) (например, делавирдин, невирапин)* [ингибиторы или индукторы цитохрома Р450 и субстраты изофермента CYP3A4] | Исследования in vitro показали, что метаболизм вориконазола может угнетаться под действием ННИОТ, а вориконазол в свою очередь может угнетать метаболизм ННИОТ. На основании полученных результатов исследования эффекта эфавиренза на вориконазол, можно предположить, что ННИОТ могут усиливать метаболизм вориконазола. | Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, потребуется коррекция дозы препаратов. | |
| Циметидин (400 мг два раза в сутки) [неспецифически ингибирует цитохром Р450 и повышает уровень pH желудочного сока] | Сmax вориконазола ↑ 18% AUCτ вориконазола ↑ 23% | Коррекции дозы не требуется | |
| Дигоксин (0,25 мг один раз в сутки) [субстрат Р-гликопротеина] | Сmax дигоксина ↔ AUCτ дигоксина ↔ | Коррекции дозы не требуется | |
| Индинавир (800 мг три раза в сутки) [ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4] | Сmax индинавира ↔ AUCτ индинавира ↔ Сmax вориконазола ↔ AUCτ вориконазола ↔ | Коррекции дозы не требуется | |
| Антибиотики группы макролидов Эритромицин (1 г два раза в сутки) [ингибитор изофермента CYP3A4]
Азитромицин (500 мг один раз в сутки) |
Сmax и AUCτ вориконазола ↔
Сmax и AUCτ вориконазола ↔ Влияние вориконазола на метаболизм эритромицина или азитромицина неизвестно. | Коррекции дозы не требуется | |
| Микофеноловая кислота (1 г однократно) [субстрат уридин-5’-дифосфат- глюкуронилтрансферазы] | Сmax микофеноловой кислоты ↔ AUCt микофеноловой кислоты ↔ | Коррекции дозы не требуется | |
| Преднизолон (60 мг однократно) [субстрат изофермента CYP3A4] | Сmax преднизолона ↑ 11% A AUC0-∞ преднизолона ↑ 34% | Коррекции дозы не требуется | |
| Ранитидин (150 мг два раза в сутки) [повышает pH желудочного сока] | Сmax и AUCτ вориконазола ↔ | Коррекции дозы не требуется |
Фармакокинетический параметр, основанный на 90% доверительном интервале среднего геометрического значения находится внутри (↔), выше (↑) или ниже (↓) интервала 80%–125%.
* Взаимное воздействие.
AUCτ, AUCt, AUC0-∞ — площадь под кривой «концентрация-время» в период дозирования, от момента введения препарата до видимой концентрации в плазме крови, от момента введения препарата до бесконечности, соответственно.
Передозировки
Известно о трех случаях случайной передозировки. Все упомянутые случаи произошли у детей, которым внутривенно была введена доза вориконазола, в пять раз превышающая рекомендованную.
Имеется сообщение о единичном случае фотофобии, продолжительностью 10 минут.
Антидот вориконазола неизвестен. В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия.
Вориконазол выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 121 мл/мин. В случае передозировки гемодиализ может способствовать выведению вориконазола из организма.
Источники
1. Государственный реестр лекарственных средств;
2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);
3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;
4. Официальная инструкция производителя
Характеристики
Сертификаты Вифенд
Фото Вифенд
