Рабелок в Иванове

Показания

• В качестве альтернативы для тех пациентов, для которых пероральная терапия невозможна или не показана:
• острая язва двенадцатиперстной кишки с кровотечением или тяжелым эрозивным поражением;
• острая язва желудка с кровотечением или тяжелым эрозивным поражением;
• краткосрочная терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) с эрозивными или язвенными поражениями;
• профилактика аспирации кислым содержимым желудка;
• стресс-индуцированное поражение слизистой оболочки ЖКТ в критических состояниях;
• патологические гиперсекреторные состояния, включая синдром Золлингера-Эллисона;
• ступенчатый переход (ступенчатая терапия) с перорального приема рабепразола в случае, если пациент предварительно находился на лечении пероральным рабепразолом и временно не может принимать пероральные ЛС по любой причине.

Противопоказания

• гиперчувствительность к рабепразолу, в т.ч. замещенным бензимидазолам или любому другому компоненту препарата;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: тяжелая печеночная недостаточность; тяжелая почечная недостаточность.

Состав

Вспомогательные вещества: маннитол 75 мг, натрия гидроксид до pH 11.0.

Описание лекарственной формы

Лиофилизированная масса или порошок от почти белого до светло-желтого цвета.

Фармакокинетика

Абсорбция. Биодоступность при в/в введении — 100%. Фармакокинетика (C_max и AUC) рабепразола линейна в диапазоне доз от 10 до 40 мг; фармакокинетические показатели не изменяются при многократном введении.

Распределение. Связь с белками плазмы — 96,3%.

Метаболизм. Экстенсивно метаболизируется. Тиоэфир и сульфоновое производное являются первичными метаболитами, обнаруживаемыми в плазме. Оба метаболита не обладают значимой антисекреторной активностью. Исследования in vitro показали, что рабепразол метаболизируется в печени с участием изоферментов цитохрома P450 CYP3A до сульфонового производного и CYP2C19 — до десметилрабепразола. Тиоэфир образуется путем неферментного превращения рабепразола.

Выведение. Выводится почками — 90% в основном в виде тиоэфира карбоновой кислоты, а также в виде конъюгатов и метаболитов меркаптуровой кислоты; оставшаяся часть выводится через кишечник.

T_1/2 из плазмы крови — 1–2 ч. Клиренс — (283±98) мл/мин.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Терминальная стадия почечной недостаточности. У пациентов со стабильной почечной недостаточностью в терминальной стадии, которым необходим поддерживающий гемодиализ (Cl креатинина <5 мл/мин/1,73м²), выведение рабепразола натрия схоже с таковым у здоровых добровольцев. AUC и C_max у этих пациентов были примерно на 35% ниже, чем у здоровых добровольцев. В среднем T_1/2 рабепразола составлял 0,82 ч у здоровых добровольцев, 0,95 ч — у пациентов во время гемодиализа и 3,6 ч — после гемодиализа. Клиренс препарата у пациентов с заболеваниями почек, нуждающихся в гемодиализе, был приблизительно в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Хронический компенсированный цирроз. Пациенты с хроническим компенсированным циррозом печени хорошо переносят рабепразол натрия в дозе 20 мг 1 раз в день, хотя AUC удвоена и C_max увеличена на 50% по сравнению с этими показателями у здоровых добровольцев соответствующего пола.

Пожилой возраст. У пожилых пациентов элиминация рабепразола несколько замедлена. После 7 дней применения рабепразола по 20 мг/сут у пожилых лиц AUC была примерно вдвое больше, а C_max повышена на 60% по сравнению с этими показателями у молодых здоровых добровольцев. Однако признаков кумуляции рабепразола не отмечалось.

CYP2C19 полиморфизм. Известно, что CYP2C19 имеет генетический полиморфизм вследствие его дефицита в некоторых субпопуляциях (3–5% — у европейской расы, 17–20% — у монголоидной расы). Метаболизм рабепразола у таких пациентов замедлен.

У пациентов с замедленным метаболизмом CYP2C19 после 7 дней приема рабепразола в дозе 20 мг/сут AUC увеличивается в 1,9 раза, а T_1/2 в 1,6 раза по сравнению с теми же параметрами у быстрых метаболизаторов, в то время как C_max увеличивается на 40%.

Фармакодинамика

Механизм действия. Рабепразол натрия относится к классу антисекреторных веществ, производных бензимидазола. Рабепразол натрия подавляет секрецию желудочного сока путем специфического ингибирования Н+/К+-АТФазы на секреторной поверхности париетальных клеток желудка. Н+/К+-АТФаза представляет собой белковый комплекс, который функционирует как протонный насос, таким образом рабепразол натрия является ингибитором протонного насоса в желудке и блокирует финальную стадию продукции кислоты. Данный эффект является дозозависимым и приводит к подавлению как базальной, так и стимулируемой секреции кислоты независимо от раздражителя. Рабепразол натрия не обладает антихолинергическими свойствами.

Антисекреторное действие. После введения 20 мг рабепразола натрия антисекреторный эффект развивается в течение часа. Ингибирование базальной и стимулируемой секреции кислоты через 23 ч после введения первой дозы рабепразола натрия составляет 86 и 95% соответственно, и продолжается до 48 ч. Такая продолжительность фармакодинамического действия намного превышает предсказуемое по T_1/2 (примерно 1 ч). Данный эффект может быть объяснен продолжительным связыванием лекарственного вещества с Н+/К+-АТФазой париетальных клеток желудка. Величина ингибирующего действия рабепразола натрия на секрецию кислоты достигает плато после 3 дней применения рабепразола натрия. При прекращении приема секреторная активность восстанавливается в течение от 2 до 3 дней.

Влияние на уровень гастрина в плазме. В ходе клинических исследований пациенты принимали 10 или 20 мг рабепразола натрия ежедневно при продолжительности лечения до 43 мес. Уровень гастрина в плазме был повышен первые 2–8 нед, что отражает ингибирующее действие на секрецию кислоты. Концентрация гастрина возвращалась к исходному уровню обычно в течение 1–2 нед после прекращения лечения.

Влияние на энтерохромафинно-подобные клетки. При исследовании образцов биопсии желудка человека из области антрума и дна желудка 500 пациентов, получавших рабепразол натрия или препарат сравнения в течение до 8 нед, устойчивые изменения в морфологической структуре энтерохромафинноподобных клеток, степени выраженности гастрита, частоте атрофического гастрита, кишечной метаплазии или распространении инфекции Helicobacter pylori не были обнаружены.

В исследовании с участием более 400 пациентов, получавших рабепразол натрия (10 или 20 мг/день) продолжительностью до 1 года, частота гиперплазии была низкой и сравнимой с таковой для омепразола (20 мг/кг). Не был зарегистрирован ни один случай аденоматозных изменений или карциноидных опухолей, наблюдавшихся у крыс.

Другие эффекты. Системные эффекты рабепразола натрия в отношении ЦНС, сердечно-сосудистой или дыхательной систем в настоящий момент не обнаружены. Было показано, что рабепразол натрия в дозе 20 мг/ сут в течение 2 нед не оказывает влияния на функцию щитовидной железы, углеводный обмен, уровень паратиреоидного гормона в крови, а также на уровень кортизола, эстрогенов, тестостерона, пролактина, глюкагона, ФСГ, ЛГ, ренина, альдостерона и СТГ.

Побочные действия

Частота развития побочных эффектов классифицирована согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (включая отдельные сообщения) (<1/10000); частота неизвестна — не может быть подсчитана по имеющимся данным.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — инфекции.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко — нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз.

Со стороны иммунной системы: редко — острые системные аллергические реакции, подострая кожная системная волчанка.

Со стороны обмена веществ и питания: редко — анорексия; частота неизвестна — гипонатриемия, гипомагниемия.

Психические расстройства: часто — бессонница; нечасто — нервозность; редко — депрессия; частота неизвестна — спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; нечасто — сонливость.

Со стороны органов зрения: редко — нарушение зрения.

Со стороны ССС: частота неизвестна — периферический отек.

Со стороны дыхательной системы: часто — кашель, фарингит, ринит; нечасто — бронхит, синусит.

Со стороны пищеварительного тракта: часто — диарея, тошнота, рвота, боль в животе, запор, метеоризм; нечасто — диспепсия, сухость во рту, отрыжка; редко — гастрит, стоматит, нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко — гепатит, желтуха, печеночная энцефалопатия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — инфекции мочевыводящих путей; очень редко — интерстициальный нефрит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — сыпь, эритема; редко — зуд, потливость, буллезные высыпания; очень редко — мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — неспецифическая боль, боль в спине; нечасто — миалгия, судороги в ногах, артралгия, переломы.

Со стороны репродуктивной системы: частота неизвестна — гинекомастия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — астения, гриппоподобные заболевания; нечасто — боль в груди, лихорадка, пирексия.

Лабораторные исследования: нечасто — повышение активности печеночных ферментов; редко — увеличение массы тела.

Взаимодействия

ЛС, метаболизирующиеся посредством изоферментов цитохрома CYP450

Рабепразол натрия, как и другие ингибиторы протонного насоса (ИПН), метаболизируется с участием системы цитохрома Р450 (CYP450) в печени. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека было показано, что рабепразол натрия метаболизируется изоферментами CYP2C19 и CYP3A4.

Исследования у здоровых добровольцев показали, что рабепразол натрия не имеет фармакокинетических или клинически значимых взаимодействий с лекарственными веществами, которые метаболизируются системой цитохрома Р450 — варфарином, фенитоином, теофиллином и диазепамом (независимо от того, метаболизируют ли пациенты диазепам усиленно или слабо).

Варфарин. Имеются сообщения об удлинении МНО и ПВ у пациентов, получавших одновременно ИПН, включая рабепразол и варфарин. Удлинение МНО и ПВ может приводить к повышению риска кровотечений.

Циклоспорин. В исследованиях in vitro с микросомами печени человека было показано, что рабепразол ингибирует метаболизм циклоспорина с ингибирующей концентрацией 50–62 мкмоль, которая более чем в 50 раз превышает C_max у здоровых добровольцев после применения 20 мг рабепразола. Эта степень ингибирования была сходна с таковой для омепразола в эквивалентных концентрациях.

ЛС, абсорбция которых зависит от pH желудка

Рабепразол натрия осуществляет устойчивое и продолжительное подавление секреции желудочного сока. Таким образом, может происходить взаимодействие с веществами, для которых абсорбция зависит от pH. При одновременном приеме с рабепразолом натрия абсорбция кетоконазола уменьшается на 30%, а абсорбция дигоксина увеличивается на 22%. Следовательно, для некоторых пациентов должно проводиться наблюдение для решения вопроса о необходимости корректировки дозы при одновременном приеме рабепразола натрия с кетоконазолом, дигоксином или другими лекарственных препаратами, у которых абсорбция зависит от pH.

Одновременное применение рабепразола и антацидов не приводит к клинически значимым изменениям плазменной концентрации рабепразола.

При одновременном применении атазанавира с ИПН ожидается значимое снижение концентрации атазанавира, что приводит к снижению его терапевтического эффекта, поэтому одновременное применение атазанавира с ИПН (включая рабепразол) не рекомендуется.

При одновременном применении рабепразола, амоксицилина и кларитромицина показатели AUC и C_max для кларитромицина и амоксицилина были схожими при сравнении комбинированной терапии с монотерапией. Показатели AUC и C_max рабепразола увеличивались на 11 и 34% соответственно, а AUC и C_max 14-гидроксикларитромицина (активного метаболита кларитромицина) увеличивались на 42 и 46% соответственно.

Данное увеличение показателей не было признано клинически значимым.

Метотрексат. Согласно данным сообщений о нежелательных явлениях, данным опубликованных фармакокинетических исследований и данным ретроспективного анализа, можно предположить, что одновременный прием ИПН и метотрексата (прежде всего в высоких дозах), может привести к повышению концентрации метотрексата и/или его метаболита гидроксиметотрексата и увеличить T_1/2. Тем не менее, специальных исследований лекарственного взаимодействия метотрексата с ИПН не проводилось.

ЛС, метаболизирующиеся посредством изофермента CYP2C19

В клиническом исследовании в Японии, оценивающем эффект рабепразола у пациентов в зависимости от генотипа CYP2C19 (n=6 в каждой категории генотипа), подавление кислотопродукции было выше у медленных метаболизаторов по сравнению с быстрыми, что может быть связано с более высокой концентрацией рабепразола у медленных метаболизаторов. Различия между медленными и быстрыми метаболизаторами при взаимодействии с другими ЛС, метаболизирующимися при участии CYP2C19, не исследовались.

Передозировки

Симптомы: имеются сообщения о применении препарата в дозе 60 мг 2 раза в день или 160 мг однократно, при этом побочные эффекты были минимальны и обратимы и не требовали медицинского вмешательства.

Лечение: проведение симптоматического и поддерживающего лечения. Специфический антидот для рабепразола неизвестен. Рабепразол хорошо связывается с белками плазмы и поэтому слабо выводится при диализе.

Фармакологическое действие

Противоязвенное средство, ингибитор Н⁺-К⁺-АТФ-азы (протонового насоса). Механизм действия связан с угнетением фермента Н⁺-К⁺-АТФ-азы в париетальных клетках желудка, что приводит к блокированию конечной стадии образования соляной кислоты. Это действие является дозозависимым и приводит к угнетению как базальной, так и стимулированной секреции соляной кислоты независимо от природы раздражителя.

Источники

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя

Характеристики