Лирика в Иванове

Показания

Лекарственный препарат Лирика применяется по следующим показаниям у взрослых в возрасте от 18 лет:

• Нейропатическая боль – лечение периферической и центральной нейропатической боли у взрослых;
• Эпилепсия – в качестве дополнительной терапии у взрослых с парциальными судорожными припадками, сопровождающимися или не сопровождающимися вторичной генерализацией;
• Генерализованное тревожное расстройство – лечение генерализованного тревожного расстройства (ГТР) у взрослых;
• Фибромиалгия – лечение фибромиалгии у взрослых.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к прегабалину или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1;
• Детский и подростковый возраст до 18 лет.

Состав

Действующим веществофм является прегабалин. Каждая капсула препарата содержит 25 мг прегабалина.

Прочими ингредиентами (вспомогательными веществами) являются:

• Лактозы моногидрат
• Крахмал кукурузный
• Тальк

Состав капсулы:

Корпус:  краситель железа оксид красный (для дозировок 100 мг и 200 мг), титана диоксид, натрия лаурилсульфат, вода, желатин.

Крышечка: краситель железа оксид красный (для дозировок 75 мг, 100 мг, 200 мг и 300 мг), титана диоксид, натрия лаурилсульфат, вода, желатин.

Состав чернил:

Шеллак, этанол*, изопропанол*, бутанол*, пропиленгликоль, аммиака раствор концентрированный*, калия гидроксид, вода очищенная*, краситель железа оксид черный.

* Выпаривается в процессе производства. Не содержится в конечном продукте.

Описание лекарственной формы

Для дозировки 25 мг: твердые желатиновые капсулы No 4 с крышечкой белого цвета и корпусом белого цвета. Черными чернилами на корпусе капсулы указаны дозировка и код продукта «PGN 25», на крышечке – «Pfizer».

Фармакокинетика

Фармакокинетика прегабалина в равновесном состоянии сопоставима у здоровых добровольцев, пациентов с эпилепсией, получающих противоэпилептические препараты, и пациентов с хронической болью.

Абсорбция

Прегабалин быстро всасывается при приеме натощак, пиковые концентрации в плазме достигаются в течение 1 часа после однократного и многократного приема. Биодоступность прегабалина при пероральном приеме оценивается как³ 90% и не зависит от дозы. После повторного приема равновесное состояние достигается в течение 24‒48 часов. Скорость всасывания прегабалина снижается при приеме с пищей, что приводит к снижению C_max примерно на 25‒30% и задержке T_max примерно до 2,5 часов. Однако прием прегабалина с пищей не оказывает клинически значимого влияния на степень всасывания прегабалина.

Распределение

В доклинических исследованиях было продемонстрировано, что прегабалин преодолевает гематоэнцефалический барьер у мышей, крыс и обезьян. Было показано, что прегабалин проникает через плаценту у крыс и присутствует в молоке лактирующих крыс. У человека кажущийся объем распределения прегабалина после перорального приема составляет примерно 0,56 л/кг. Прегабалин не связывается с белками плазмы.

Биотрансформация

Прегабалин подвергается незначительному метаболизму у людей. После введения дозы прегабалина, меченного радиоактивным изотопом, приблизительно 98% радиоактивности, обнаруженной в моче, представляли собой неизмененный прегабалин. N-метилированное производное прегабалина, основного метаболита прегабалина, обнаруживаемого в моче, составляло 0,9% дозы. В доклинических исследованиях не было выявлено признаков рацемизации S-энантиомера прегабалина в R-энантиомер.

Выведение

Прегабалин выводится из системного кровотока в основном за счет почечной экскреции в неизмененном виде.

Средний период полувыведения прегабалина составляет 6,3 часа. Плазменный и почечный клиренс прегабалина прямо пропорционален клиренсу креатинина.

Необходима коррекция дозы у пациентов со сниженной функцией почек или находящихся на гемодиализе.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика прегабалина является линейной в рекомендуемом диапазоне суточных доз. Межсубъектная фармакокинетическая вариабельность прегабалина низкая (< 20%). Фармакокинетика многократных доз предсказуема на основании данных однократной дозы. Поэтому нет необходимости в рутинном мониторинге концентрации прегабалина в плазме.

Пол

Клинические исследования показывают, что пол не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию прегабалина в плазме.

Почечная недостаточность

Клиренс прегабалина прямо пропорционален клиренсу креатинина. Кроме того, прегабалин эффективно выводится из плазмы с помощью гемодиализа (после 4-часового сеанса гемодиализа концентрация прегабалина в плазме снижается примерно на 50%). Поскольку почечная элиминация является основным путем выведения, у пациентов с почечной недостаточностью необходимо снижение дозы с последующим увеличением после гемодиализа (см. раздел 4.2, таблица 1).

Печеночная недостаточность

Специфических фармакокинетических исследований у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. Поскольку прегабалин не подвергается значительному метаболизму и выводится преимущественно в неизмененном виде с мочой, маловероятно, что нарушение функции печени приведет к значительному изменению концентрации прегабалина в плазме крови.

Дети

Фармакокинетику прегабалина оценивали у детей с эпилепсией (возрастные группы: от 1 до 23 месяцев, от 2 до 6 лет, от 7 до 11 лет и от 12 до 16 лет) при дозах 2,5, 5, 10 и 15 мг/кг/сут в исследовании фармакокинетики и переносимости.

После перорального приема прегабалина педиатрическими пациентами натощак время достижения максимальной концентрации в плазме было одинаковым для всех возрастных групп и составляло от 0,5 до 2 часов после приема.

Параметры C_max и AUC прегабалина увеличивались линейно с увеличением дозы в каждой возрастной группе. AUC была ниже на 30% у детей с массой тела менее 30 кг из-за увеличения клиренса с поправкой на массу тела на 43% у этих пациентов по сравнению с пациентами с массой тела ≥30 кг.

Конечный период полувыведения прегабалина у детей в возрасте до 6 лет составляет в среднем около 3–4 часов, а у детей в возрасте 7 лет и старше — от 4 до 6 часов.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что клиренс креатинина был значимой ковариантной величиной клиренса прегабалина при пероральном приеме, масса тела была значимой ковариантной величиной кажущегося объема распределения прегабалина при пероральном приеме, и эти взаимосвязи были сопоставимы у детей и взрослых пациентов.

Фармакокинетика прегабалина у пациентов младше 3 месяцев не изучалась (см. разделы 4.2, 4.8 и 5.1).

Лица пожилого возраста

Клиренс прегабалина имеет тенденцию к снижению с возрастом. Это снижение перорального клиренса прегабалина согласуется со снижением клиренса креатинина, связанным с увеличением возраста. Снижение дозы прегабалина может потребоваться у пациентов с возрастными нарушениями функции почек (см. раздел 4.2, таблица 1).

Кормящие матери

Фармакокинетику прегабалина в дозе 150 мг, принимаемой каждые 12 часов (суточная доза 300 мг), оценивали у 10 кормящих женщин, у которых после родов прошло не менее 12 недель. Лактация практически не влияла на фармакокинетику прегабалина. Прегабалин выделялся с грудным молоком в средних равновесных концентрациях приблизительно 76% от концентрации в плазме крови матери. Расчетная доза для младенцев из грудного молока (при среднем потреблении молока 150 мл/кг/сутки) для женщин, получающих 300 мг/сут или максимальную дозу 600 мг/сут, составит 0,31 или 0,62 мг/кг/сут соответственно. Эти расчетные дозы составляют примерно 7% от общей суточной материнской дозы в пересчете на мг/кг.

Фармакодинамика

Действующее вещество прегабалин является аналогом гамма-аминомасляной кислоты [(S)-3-(аминометил)-5-метилгексановая кислота].

Механизм действия

Прегабалин связывается с дополнительной субъединицей (a₂-дельта-протеин) потенциалзависимых кальциевых каналов в центральной нервной системе.

Клиническая эффективность и безопасность

Нейропатическая боль

Эффективность была показана в исследованиях с участием пациентов с диабетической невропатией, постгерпетической невралгией и травмой спинного мозга. Эффективность не изучалась на других моделях невропатической боли.

Прегабалин изучался в 10 контролируемых клинических исследованиях продолжительностью до 13 недель при приеме два раза в сутки (2 р./сут.) и до 8 недель при приеме три раза в сутки (3 р./сут.). В целом профили безопасности и эффективности для режимов дозирования 2 р./сут. и 3 р./сут. были сопоставимыми.

В клинических испытаниях продолжительностью до 12 недель как при периферической, так и при центральной невропатической боли уменьшение боли наблюдалось в течение 1 недели и сохранялось на протяжении всего периода лечения.

В контролируемых клинических исследованиях при периферической невропатической боли у 35% пациентов, получавших прегабалин, и у 18% пациентов, получавших плацебо, отмечалось уменьшение боли на 50%. Среди пациентов, не испытывающих сонливости, такое улучшение наблюдалось у 33% пациентов, получавших прегабалин, и у 18% пациентов, получавших плацебо. У пациентов с сонливостью частота ответа составила 48% в группе прегабалина и 16% в группе плацебо.

В контролируемом клиническом исследовании центральной невропатической боли у 22% пациентов, получавших прегабалин, и у 7% пациентов, получавших плацебо, было 50%-ное улучшение оценки боли.

Фибромиалгия

Выраженное снижение болевой симптоматики, связанной с фибромиалгией, отмечается при применении прегабалина в дозах от 300 мг до 600 мг в сутки. Эффективность доз 450 и 600 мг в сутки сравнима, однако переносимость 600 мг в сутки обычно хуже.

Также применение прегабалина связано с заметным улучшением в функциональной активности пациентов и снижением выраженности нарушений сна. Применение прегабалина в дозе 600 мг в сутки приводило к более выраженному улучшению сна, по сравнению с дозой 300‒450 мг в сутки.

Эпилепсия

Дополнительное лечение

Прегабалин изучался в 3 контролируемых клинических испытаниях продолжительностью 12 недель с приемом либо два раза в сутки, либо три раза в сутки. В целом профили безопасности и эффективности для режимов дозирования 2 р./сут. и 3 р./сут. были сопоставимыми.

Снижение частоты приступов наблюдалось на первой неделе лечения.

Генерализованное тревожное расстройство

Прегабалин изучался в 6 контролируемых исследованиях продолжительностью 4–6 недель, в исследовании среди пациентов пожилого возраста продолжительностью 8 недель и в продолжительном исследовании профилактики рецидивов с двойной слепой фазой профилактики рецидивов продолжительностью 6 месяцев.

Облегчение симптомов ГТР по Шкале оценки тревоги Гамильтона (HAM-A) наблюдалось на первой неделе терапии.

В контролируемых клинических исследованиях (продолжительностью 4‒8 недель) у 52% пациентов, получавших прегабалин, и у 38% пациентов, получавших плацебо, наблюдалось как минимум 50%-е улучшение общего балла HAM-A от исходного уровня до конечной точки.

В контролируемых исследованиях более высокая доля пациентов, получавших прегабалин, сообщала о снижении остроты зрения, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо; в большинстве случаев эти явления исчезали при продолжении приема препарата. Офтальмологическое тестирование (включая проверку остроты зрения, формальную проверку поля зрения и исследование глазного дна с расширением) было проведено более чем у 3600 пациентов в рамках контролируемых клинических исследований. Среди этих пациентов острота зрения была снижена у 6,5% пациентов, получавших прегабалин, и у 4,8% пациентов, получавших плацебо. Изменения полей зрения были обнаружены у 12,4% пациентов, получавших прегабалин, и у 11,7% пациентов, получавших плацебо. Изменения глазного дна наблюдались у 1,7% пациентов, получавших прегабалин, и у 2,1% пациентов, получавших плацебо.

Дети

Эффективность и безопасность прегабалина в качестве дополнительной терапии эпилепсии у детей в возрасте до 12 лет и подростков не установлены. Нежелательные явления, наблюдаемые в исследовании фармакокинетики и переносимости, в которое были включены пациенты в возрасте от 3 месяцев до 16 лет (n=65) с парциальными припадками, были аналогичны таковым у взрослых. Результаты 12-недельного плацебо-контролируемого исследования с участием 295 детей в возрасте от 4 до 16 лет и 14-дневного плацебо-контролируемого исследования с участием 175 детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет, проведенных для оценки эффективности и безопасности прегабалина в качестве дополнительной терапии для лечения парциальных припадков, и два одногодичных открытых исследования безопасности с участием 54 и 431 ребенка соответственно в возрасте от 3 месяцев до 16 лет с эпилепсией указывают на то, что нежелательные явления в виде лихорадки и инфекций верхних дыхательных путей наблюдались у детей чаще, чем в исследованиях взрослых пациентов с эпилепсией (см. разделы 4.2, 4.8 и 5.2).

В 12-недельном плацебо-контролируемом исследовании детям (в возрасте от 4 до 16 лет) назначали прегабалин в дозе 2,5 мг/кг/сут (максимум 150 мг/сут), прегабалин 10 мг/кг/сут (максимум 600 мг/сут) или плацебо. Доля субъектов со снижением частоты парциальных припадков не менее чем на 50 % по сравнению с исходным уровнем составила 40,6 % субъектов, получавших прегабалин в дозе 10 мг/кг/сут (p=0,0068 по сравнению с плацебо), 29,1 % субъектов, получавших прегабалин в дозе 2,5 мг/кг/сут (p=0,2600 по сравнению с плацебо) и 22,6% получавших плацебо.

В 14-дневном плацебо-контролируемом исследовании педиатрические пациенты (в возрасте от 1 месяца до 4 лет) получали прегабалин 7 мг/кг/сут, прегабалин 14 мг/кг/сут или плацебо. Медиана 24-часовой частоты припадков на исходном уровне и при последнем посещении составляла 4,7 и 3,8 для прегабалина в дозе 7 мг/кг/сут, 5,4 и 1,4 для прегабалина в дозе 14 мг/кг/сут и 2,9 и 2,3 для плацебо соответственно. Прегабалин в дозе 14 мг/кг/сут значительно снижал логарифмически‑ преобразованную частоту парциальных приступов по сравнению с плацебо (p = 0,0223); прегабалин в дозе 7 мг/кг/сут не продемонстрировал улучшения по сравнению с плацебо.

В 12‑недельном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с первично-генерализованными тонико-клоническими припадками (ПГТК) 219 пациентов (в возрасте от 5 до 65 лет, из которых 66 были в возрасте от 5 до 16 лет) получали прегабалин в дозе 5 мг/кг/сут (максимум 300 мг/сут), 10 мг/кг/сут (максимум 600 мг/сут) или плацебо в качестве дополнительной терапии. Процент субъектов со снижением частоты приступов ПГТК не менее чем на 50% составил 41,3%, 38,9% и 41,7% для прегабалина 5 мг/кг/сут, прегабалина 10 мг/кг/сут и плацебо соответственно.

Монотерапия (вновь диагностированные пациенты)

Прегабалин изучался в 1 контролируемом клиническом исследовании продолжительностью 56 недель с приемом два раза в сутки. Прегабалин не уступал ламотриджину на основании конечной точки отсутствия приступов через 6 месяцев. Прегабалин и ламотриджин были одинаково безопасны и хорошо переносились.

Побочные действия

Резюме профиля безопасности

Программа клинических исследований прегабалина включала более 8900 пациентов, получавших прегабалин, из которых более 5600 участвовали в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Наиболее частыми побочными реакциями были головокружение и сонливость. Побочные реакции обычно были легкой или средней степени тяжести. Во всех контролируемых исследованиях частота прекращения лечения из-за побочных реакций составила 12% для пациентов, получавших прегабалин, и 5% для пациентов, получавших плацебо. Наиболее частыми побочными реакциями, которые приводили к прекращению лечения прегабалином, были головокружение и сонливость.

Табличное резюме нежелательных реакций

В таблице представлены нежелательные реакции по системно-органным классам (СОК) и частоте. Внутри каждой частотной группы нежелательные реакции располагаются в порядке убывания выраженности. Частота развития определяется как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто ( ≥ 1/1 000, но < 1/100) и редко ( ≥ 1/10 000, но < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000) и частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Перечисленные нежелательные реакции также могут быть связаны с основным заболеванием и/или сопутствующими лекарственными средствами.

При лечении центральной невропатической боли, вызванной повреждением спинного мозга, увеличивалась частота побочных реакций в целом, побочных реакций со стороны ЦНС и особенно сонливости (см. раздел 4.4).

Дополнительные реакции, о которых сообщалось в рамках пострегистрационного опыта применения препарата, выделены курсивом в приведенном ниже списке.

* Повышение активности аланинаминотрансферазы  и аспартатаминотрансферазы.

После прекращения кратковременного или длительного лечения прегабалином у некоторых пациентов наблюдались симптомы отмены. Сообщалось о следующих симптомах: бессонница, головная боль, тошнота, беспокойство, диарея, гриппоподобный синдром, нервозность, депрессия, боль, судороги, гипергидроз и головокружение. Эти симптомы могут указывать на наркотическую зависимость. Пациент должен быть проинформирован об этом в начале лечения. Что касается прекращения длительного лечения прегабалином, данные свидетельствуют о том, что частота возникновения и тяжесть проявлений синдрома «отмены» могут зависеть от дозы прегабалина (см. разделы 4.2 и 4.4).

Дети

Профиль безопасности прегабалина наблюдался в пяти педиатрических исследованиях у пациентов с парциальными припадками с вторичной генерализацией или без нее (12-недельное исследование эффективности и безопасности у пациентов в возрасте от 4 до 16 лет, n = 295; 14-дневное исследование эффективности и безопасности у пациентов в возрасте от 1 месяца до 4 лет, n = 175; исследование фармакокинетики и переносимости, n = 65; и два однолетних открытых исследования безопасности, n = 54 и n = 431) и  был аналогичен тому, который наблюдался в исследованиях у взрослых пациентов с эпилепсией. Наиболее распространенными нежелательными явлениями, наблюдаемыми в 12-недельном исследовании при лечении прегабалином, были сонливость, гипертермия, инфекция верхних дыхательных путей, повышенный аппетит, повышенная масса тела и назофарингит. Наиболее распространенными нежелательными явлениями, наблюдавшимися в 14-дневном исследовании лечения прегабалином, были сонливость, инфекция верхних дыхательных путей и гипертермия (см. разделы 4.2, 5.1 и 5.2).

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза–риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

Взаимодействия

Прегабалин в основном выводится почками в неизмененном виде, подвергается минимальному метаболизму у человека (в виде метаболитов почками выводится менее 2% дозы), не ингибирует метаболизм лекарственных веществ in vitro и не связывается с белками плазмы, поэтому маловероятно, что он подвергается фармакокинетическим взаимодействиям или вызывает их.

Исследования in vivo и популяционный фармакокинетический анализ

В исследованиях in vivo не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между прегабалином и фенитоином, карбамазепином, вальпроевой кислотой, ламотриджином, габапентином, лоразепамом, оксикодоном или этанолом. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что пероральные гипогликемические средства, диуретики, инсулин, фенобарбитал, тиагабин и топирамат не оказывают клинически значимого влияния на клиренс прегабалина.

Пероральные контрацептивы, норэтистерон и/или этинилэстрадиол

Совместное применение прегабалина с пероральными контрацептивами норэтистероном и/или этинилэстрадиолом не влияет на фармакокинетику ни одного из веществ в равновесном состоянии.

Лекарственные препараты, оказывающие влияние на центральную нервную систему

Прегабалин может усиливать действие этанола и лоразепама.

В рамках пострегистрационного опыта применения препарата поступали сообщения о развитии дыхательной недостаточности, комы и летальных исходах у пациентов, принимавших прегабалин и опиоиды и/или другие лекарственные средства, угнетающие центральную нервную систему (ЦНС). Прегабалин может усугублять нарушение когнитивной и больших моторных функций, вызванное оксикодоном.

Взаимодействие препаратов при применении у пациентов пожилого возраста

Исследований специфического фармакодинамического взаимодействия у добровольцев пожилого возраста не проводилось. Исследования взаимодействия осуществлялись исключительно у взрослых.

Передозировки

Симптомы

В рамках пострегистрационного опыта применения препарата наиболее частыми побочными реакциями, наблюдавшимися при передозировке прегабалина, были сонливость, спутанность сознания, возбуждение и беспокойство. Сообщалось также о приступах эпилепсии.

В редких случаях сообщалось о коме.

Лечение

Лечение передозировки прегабалина должно включать общие поддерживающие меры и при необходимости может включать гемодиализ (см. раздел 4.2, таблица 1).

Источники

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя

Характеристики