Лейкеран в Иванове
Инструкция по применению Лейкеран
Действующее вещество
ХлорамбуцилПоказания
- Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина)
- злокачественные лимфомы (в т.ч. лимфосаркома)
- хронический лимфолейкоз
- макроглобулинемии Вальденстрема
Противопоказания
- гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ;
- беременность и период грудного вскармливания.
С осторожностью (необходимо сопоставить риск и пользу) - угнетение функции костного мозга (выраженные лейкопения, тромбоцитопения и анемия); ветряная оспа (в настоящее время или недавно перенесенная), опоясывающий герпес, острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой и бактериальной природы, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, подагра (в анамнезе), нефроуролитиаз уратный, травма головы (в анамнезе), эпилепсия (в анамнезе), тяжелые заболевания печени и почек.
Состав
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Действующее вещество: хлорамбуцил – 2,10 мг.
Вспомогательные вещества: лактоза безводная – 67,65 мг, целлюлоза микрокристаллическая PH-102 – 29,00 мг, кремния диоксид коллоидный– 0,25 мг, стеариновая кислота – 1,00 мг, Опадрай® коричневый 05B26836– 3,00 мг (гипромеллоза, титана диоксид, макрогол / ПЭГ 400, краситель железа оксид желтый, краситель железа оксид красный).
Описание лекарственной формы
Коричневые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «GX EG3» на одной стороне и «L» на другой стороне.
Фармакокинетика
Всасывание
Хлорамбуцил хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта посредством пассивной диффузии и в течение 15-30 минут после приема пищи достигает системного кровотока. Биодоступность хлорамбуцила после однократного приема 10-200 мг внутрь составляет примерно от 70 до 100 %. Максимальные плазменные концентрации (492 ± 160 нг/мл) достигаются через 0,25-2 ч после приема.
Индивидуальный разброс фармакокинетических показателей хлорамбуцила в плазме после приема препарата внутрь в дозах от 15 до 70 мг оказался относительно небольшим (двукратный разброс значений у отдельных пациентов и 2-4 кратный разброс показателя AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время») между пациентами), что согласуется с быстрым и прогнозируемым процессом всасывания хлорамбуцила.
Всасывание хлорамбуцила снижается при приеме его после еды. Прием пищи повышает среднее время достижения максимальной концентрации Cmax более чем на 100 %, снижает максимальную концентрацию в плазме более чем на 50 % и уменьшает среднюю AUC (0-∞) примерно на 27 %.
Распределение
Объем распределения хлорамбуцила составляет около 0,14-0,24 л/кг. Хлорамбуцил ковалентно связывается с белками плазмы, в основном с альбумином (98 %), а также ковалентно связывается с эритроцитами.
Метаболизм
Хлорамбуцил активно метаболизируется в печени путем монодихлорэтилирования и бета-окисления с образованием иприта фенилуксусной кислоты (ИФК) в качестве основного метаболита, обладающего алкилирующей активностью. Хлорамбуцил и ИФК in vivo разрушаются с образованием моно- и ди-гидроксипроизводных. Кроме того, хлорамбуцил реагирует с глутатионом, в результате чего образуются моно- и ди-глутатионовые конъюгаты хлорамбуцила.
После назначения внутрь хлорамбуцила в дозе примерно 0,2 мг/кг в плазме некоторых пациентов ИФК обнаруживался уже через 15 минут, а концентрация в плазме, скорректированная по средней дозе (Cmax), составила 306±73 нг/мл и определялась в течение от 1 до 3 часов.
Выведение
Период полувыведения в терминальной фазе составил 1,3 - 1,5 часа для хлорамбуцила и примерно 1,8 часа для ИФК. Степень почечной экскреции хлорамбуцила и ИФК очень низкая; в течение 24 часов выводится почками менее 1 % введенной дозы каждого из веществ, а остальная часть дозы выводится в основном в форме моно- и дигидроксипроизводных.
Фармакодинамика
Хлорамбуцил относится к ароматическим производным азотистого иприта и действует как бифункциональный алкилирующий агент. Помимо влияния на репликацию ДНК, хлорамбуцил вызывает апоптоз клеток путем накопления цитозольного белка р53 с последующей активацией промотора апоптоза (Bax).
Цитостатическое действие хлорамбуцила обусловлено как самим хлорамбуцилом, так и его основным метаболитом - ипритом фенилуксусной кислоты.
Механизм развития устойчивости
Показано, что устойчивость к азотистым ипритам формируется вследствие нарушений переноса этих веществ и их производных с помощью различных белков, обуславливающих множественную резистентность, нарушений кинетики образования поперечных связей ДНК, вызываемых этими веществами, изменений в процессе апоптоза и нарушений процессов репарации ДНК. Хлорамбуцил не является субстратом белка множественной резистентности 1 (БМР1 или АВСС1), но его конъюгаты с глутатионом являются субстратами белков БМР1(АВСС1) и БМР2(АВСС2).
Побочные действия
Определение частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и
<1/100), редко (≥ 1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).
|
Система организма |
Нежелательные побочные реакции |
|
|
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы) |
Часто |
Острые вторичные злокачественные заболевания системы крови (особенно лейкоз и миелодиспластический синдром), особенно после длительного лечения |
|
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
Очень часто |
Лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, панцитопения и подавление функции костного мозга1 |
|
Часто |
Анемия |
|
|
Очень редко |
Необратимая недостаточность костного мозга |
|
|
Нарушения со стороны иммунной системы |
Редко |
Реакции гиперчувствительности, такие как крапивница и ангионевротический отек после первого или последующих приемов |
|
Нарушения со стороны нервной системы |
Часто |
Судороги у детей с нефротическим синдромом |
|
Редко |
Парциальные и/или генерализованные судороги2 у детей и взрослых, получающих терапевтические суточные дозы или режимы высокодозной пульс-терапии хлорамбуцилом |
|
|
Очень редко |
Двигательные расстройства, включая тремор, мышечные подергивания и миоклонус при отсутствии судорог; периферическая нейропатия |
|
|
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения |
Очень редко |
Интерстициальный фиброз легких3, интерстициальная пневмония |
|
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
Часто |
Желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота и рвота, диарея и язвенный стоматит |
|
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей (гепатобилиарной системы) |
Редко |
Гепатотоксичность, желтуха |
|
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки |
Нечасто |
Сыпь |
|
Редко |
Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз4 |
|
|
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей |
Очень редко |
Асептический цистит |
|
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы |
Неизвестна |
Аменорея, азооспермия |
|
Общие расстройства и реакции в месте введения |
Редко |
Лихорадка |
1 Несмотря на то, что подавление функции костного мозга возникает часто, эти изменения, как правило, обратимы, если хлорамбуцил достаточно быстро отменен.
2 Пациенты с эпилепсией в анамнезе могут быть особенно подвержены такого рода осложнениям.
3 Сообщалось о возникновении нескольких случаев интерстициального фиброза легких у пациентов с хроническим лимфолейкозом на фоне длительной терапии хлорамбуцилом. Фиброз легких может быть обратимым при быстрой отмене хлорамбуцила.
4 Сообщалось о прогрессировании кожной сыпи до серьезных осложнений, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Взаимодействия
Не рекомендуется прием препарата в период вакцинации живыми вакцинами (см. раздел «Особые указания»).
Аналоги пириновых нуклеозидов (флударабин, пентостатин, кладрибин) повышали цитостатичность хлорамбуцила в исследованиях ex vivo, однако клиническое значение этих данных не определено.
Передозировки
Симптомы: обратимая панцитопения, повышенная возбудимость, атаксия, повторные эпилептоидные припадки типа grand mal. Специфический антидот не известен.
Лечебные мероприятия: немедленное промывание желудка, мониторинг и поддержание жизненно важных функций организма, тщательный контроль анализов крови и общие поддерживающие мероприятия, в том числе переливание крови или ее компонентов по показаниям. Диализ не эффективен.
Источники
1. Государственный реестр лекарственных средств;
2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);
3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;
4. Официальная инструкция производителя
Характеристики
Сертификаты Лейкеран
Фото Лейкеран
