Калетра в Иванове
Инструкция по применению Калетра
Действующее вещество
Лопинавир+РитонавирПоказания
Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей от 3 лет в составе комбинированной терапии.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к лопинавиру, ритонавиру или к вспомогательным компонентам препарата.
- Тяжелая печеночная недостаточность.
- Детский возраст до 3 лет (детям в возрасте от 14 дней до 3 лет применяют препарат в лекарственной форме «раствор для приема внутрь»).
- Применение препарата Калетра® один раз в день у детей до 18 лет.
- Применение лопинавира/ритонавира один раз в день у беременных женщин.
- Период гудного вскармливания.
- Препарат Калетра® содержит в составе лопинавир и ритонавир, оба из которых являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450. Препарат Калетра® не должен применяться одновременно с препаратами, клиренс которых в значительной мере зависит от CYP3A и повышение концентрации в плазме крови которых может привести к появлению серьезных и (или) опасных для жизни реакций. К таким лекарственным препаратам относятся:
| Класс лекарственного препарата | Название лекарственного препарата | Обоснование |
| Повышение концентрации одновременно принимаемого лекарственного препарата | ||
| Альфа1-адреноблокаторы | Алфузозин | Повышение концентрации алфузозина в плазме может привести к тяжелой артериальной гипотензии. Одновременный прием с алфузозином противопоказан (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). |
| Антиангинальные препараты | Ранолазин | Повышение концентрации ранолазина в плазме может повысить риск возникновения серьезных и (или) угожающих жизни реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). |
| Антиаритмические препараты | Амиодарон, дронедарон | Повышение концентраций амиодарона и дронедарона в плазме. Увеличивается риск возникновения аритмии или других серьезных нежелательных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). |
| Антибиотики | Фузидовая кислота | Повышение концентрации фузидовой кислоты в плазме. Одновременное применение с фузидовой кислотой противопоказано при инфекциях кожи и мягких тканей (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). |
| Противоопухолевые препараты | Венетоклакс | Повышение концентрации венетоклакса в плазме. Увеличение риска развития синдрома лизиса опухоли в начале лечения и на протяжении фазы увеличения дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). |
| Нератиниб | Повышение концентрации нератиниба в плазме. Увеличивается риск развития серьезных и/или опасных для жизни нежелательных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). | |
| Апалутамид | Апалутамид является умеренным/сильным индуктором изофермента CYP3A4, что может привести к снижению эффекта препарата Калетра® и потенциальной потере вирусологического ответа. Кроме того, повышение концентрации апалутамида в плазме крови может привести к серьезным нежелательным явлениям, в том числе судорогам (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). | |
| Препараты для лечения подагы | Колхицин | Повышение концентрации колхицина в плазме. Возможно развитие серьезных и (или) угожающих жизни реакций у пациентов с нарушением функции почек и (или) печени (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). |
| Антигистаминные препараты | Астемизол, терфенадин | Повышение концентрации астемизола и терфенадина в плазме. При этом возрастает риск развития тяжелых аритмий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). |
| Антипсихотические препараты/ нейролептики | Луразидон | Повышение концентрации луразидона в плазме может повысить риск возникновения серьезных и (или) угожающих жизни реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). |
|
| Пимозид | Повышение концентрации пимозида в плазме. Возрастает риск развития тяжелых гематологических отклонений и других тяжелых побочных эффектов этого препарата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). |
|
| Кветиапин | Повышение концентрации кветиапина в плазме может привести к коме. Одновременный прием препарата Калетра® с кветиапином противопоказан (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). |
| Алкалоиды спорыньи | Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин | Повышение концентрации алкалоидов спорыньи в плазме ведет к острым токсическим эффектам, включая спазм сосудов и ишемию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). |
| Стимуляторы моторики ЖКТ | Цизаприд | Повышение концентрации цизаприда в плазме. При этом возрастает риск развития тяжелых аритмий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). |
| Противовирусные препараты прямого действия для лечения вирусного гепатита С | Элбасвир/газопревир | Увеличение риска повышения активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). |
| Омбитасвир/паритапревир/ритонавир в комбинации с дасабувиром или без дасабувира | Повышение концентрации паритапревира в плазме и, таким образом, увеличение риска повышения активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). | |
| Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) | Ловастатин, симвастатин | Повышение концентрации ловастатина и симвастатина в плазме ведет к повышению риска миопатий, включая рабдомиолиз (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). |
| Ингибитор микросомального белка-переносчика триглицеридов | Ломитапид | Ломитапид является чувствительным субстратом для метаболизма с помощью CYP3A4. Ингибиторы CYP3A4 увеличивают концентрацию ломитапида в плазме, а мощные ингибиторы увеличивают концентрацию примерно в 27 раз. Одновременное применение ломитапида с умеренными или мощными ингибиторами CYP3A4 противопоказано (см. инструкцию по применению ломитапида). |
| Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ‑5) | Аванафил | Повышение концентрации аванафила в плазме (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). |
| Силденафил | Противопоказан только при использовании для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). Повышение концентрации силденафила в плазме. Возрастает вероятность развития побочных эффектов силденафила, включая артериальную гипотензию и обмороки. Указания по одновременному применению с силденафилом у пациентов с эректильной дисфункцией см. в разделах «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» | |
| Варденафил | Повышение концентрации варденафила в плазме (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). | |
| Седативные/снотворные лекарственные препараты | Мидазолам, триазолам для приема внутрь | Повышение концентрации мидазолама и триазолама для приема внутрь в плазме. Возрастает риск избыточной седации и угнетения дыхания. Указания по парентерально вводимому мидазоламу см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами». |
| Препараты, снижающие концентрацию ритонавира/лопинавира в плазме | ||
| Растительные лекарственные препараты | Препараты зверобоя | Одновременное применение с растительными лекарственными препаратами, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), противопоказано в связи с риском снижения концентрации лопинавира и ритонавира в плазме и ослабления их клинических эффектов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). |
С осторожностью
- Вирусный гепатит В и С.
- Цирроз печени.
- Легкая и средней степени тяжести печеночная недостаточность.
- Повышение активности «печеночных» ферментов.
- Панкреатит.
- Гемофилия А и В.
- Дислипидемия (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия).
- Пожилой возраст (старше 65 лет).
- Пациенты с органическими заболеваниями сердца, пациенты с расстройствами проводящей системы сердца в анамнезе или пациенты, принимающие препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир).
- Совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»): типранавиром, фосампренавиром, ампренавиром, ривароксабаном, ворапаксаром, кетоконазолом и итраконазолом (в дозах >200 в сутки), вориконазолом, рифампицином, салметеролом, боцепревиром, симепревиром, телапревиром, аторвастатином, риоцигуатом, фузидиевой кислотой (при инфекционных заболеваниях костей и суставов), тадалафилом (для лечения легочной артериальной гипертензии), флутиказона пропионатом, будесонидом, триамцинолоном.
- Следует применять с осторожностью со следующими препаратами (см. раздел «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»): дигоксином, бепридилом, лидокаином (при системном применении), хинидином, кларитромицином, афатинибом, церитинибом, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, тразодоном, мидазоламом (при парентеральном применении), розувастатином, бозентаном, хлорфенирамином, силденафилом и тадалафилом (для лечения эректильной дисфункции).
- Следует избегать совместного применения со следующими препаратами (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»): эфавирензом, невирапином, бедаквилином.
Состав
Каждая таблетка содержит:
Действующие вещества: лопинавир — 200,0 мг, ритонавир — 50,0 мг.
Вспомогательные вещества: коповидон К 28, сорбитана лаурат, кремния диоксид коллоидный, натрия стеарилфумарат; пленочное покрытие Опадрай красный (Opadry Red): гипромеллоза 2910 (6 мПа∙с), титана диоксид, макрогол 400, гипролоза, гипромеллоза 2910 (15 мПа∙с), тальк, кремния диоксид коллоидный, макрогол 3350, краситель железа оксид Е172, полисорбат 80.
Описание лекарственной формы
Красные овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой. На одной стороне выдавлены символы «
» и «AL».
Фармакокинетика
Фармакокинетику лопинавира в комбинации с ритонавиром изучали у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов; существенных различий между двумя гуппами не выявили. Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием изофермента CYP3A. Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его концентраций в плазме. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в день средние равновесные концентрации лопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных пациентов в 15–20 раз превышали таковые ритонавира, а концентрация ритонавира в плазме составляла менее 7% от концентрации при приеме ритонавира в дозе 600 мг два раза в день. ЕС50 лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира. Таким образом, противовирусная активность комбинации лопинавира и ритонавира определяется лопинавиром.
Всасывание
В фармакокинетическом исследовании с участием ВИЧ-положительных пациентов при приеме 400/100 мг лопинавира/ритонавира два раза в день совместно с пищей в течение 2 недель определено среднее значение максимальной концентрации лопинавира в плазме (Сmax) 12,3 ± 5,4 мкг/мл, отмечающейся спустя приблизительно четыре часа после приема препарата. Средняя равновесная концентрация перед утренней дозой составляла 8,1 ± 5,7 мкг/мл. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) лопинавира в течение 12 часов после приема препарата составляла в среднем 113,2 ± 60,5 мкг × ч/мл. Абсолютная биодоступность лопинавира в комбинации с ритонавиром в организме человека установлена не была.
Влияние пищи на всасывание при приеме внутрь
Прием однократной дозы 400/100 мг препарата Калетра® в лекарственной форме таблетки после приема пищи (высокой жирности, 872 ккал, из них 56% поступили с жиром) не приводил к существенным изменениям Сmax и AUCinf по сравнению с приемом натощак. Поэтому препарат Калетра® в лекарственной форме таблетки можно принимать как с пищей, так и без нее.
Распределение
В равновесном состоянии приблизительно 98–99% лопинавира находятся в связи с белками плазмы. Лопинавир связывается с альфа1-кислым гликопротеином (АКГ) и альбумином, однако, у лопинавира более высокое сродство к АКГ. В равновесном состоянии связывание лопинавира с белками плазмы остается постоянным в диапазоне зарегистрированных концентраций, создающихся после приема 400/100 мг лопинавира/ритонавира два раза в день, и является сопоставимым у здоровых добровольцев и ВИЧ-положительных пациентов.
Метаболизм
В исследованиях in vitro показано, что лопинавир преимущественно подвергается окислительному метаболизму с участием системы цитохрома Р450 гепатоцитов, в основном под воздействием изофермента CYP3A. Ритонавир — мощный ингибитор изофермента CYP3A, который ингибирует метаболизм лопинавира, что обеспечивает увеличение концентраций лопинавира в плазме крови. После однократного приема 400/100 мг лопинавира/ритонавира (с меченым 14С‑лопинавиром), 89% радиоактивности обеспечено исходным лекарственным препаратом. В организме человека было выявлено, по крайней мере, 13 окислительных метаболитов лопинавира. Ритонавир способен индуцировать изоферменты цитохрома Р450, что приводит к индукции его собственного метаболизма. В ходе длительного применения концентрации лопинавира перед приемом следующей дозы снижались со временем, стабилизируясь приблизительно через 10–14 дней.
Выведение
После приема 400/100 мг 14С-лопинавира/ритонавира через восемь дней приблизительно 10,4 ± 2,3% и 82,6 ± 2,5% от принятой дозы 14С-лопинавира обнаруживаются в моче и кале соответственно. При этом 2,2% и 19,8% от принятой дозы неизмененного лопинавира обнаруживаются в моче и кале соответственно. После длительного применения менее 3% дозы лопинавира экскретируется в неизмененном виде через почки. Эффективный период полувыведения составляет в среднем 5–6 часов. Клиренс (CL/F) лопинавира при приеме внутрь составляет от 6 до 7 л/ч.
Прием один раз в день
Фармакокинетика лопинавира/ритонавира с кратностью приема один раз в день была оценена у ВИЧ-инфицированных пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию. Лопинавир/ритонавир 800/200 мг применялся в комбинации с эмтрицитабином 200 мг и тенофовиром 300 мг один раз в день ежедневно. При длительном приеме 800/200 мг лопинавира/ритонавира один раз в день в течение 2 недель во время приема пищи средняя максимальная концентрация лопинавира в плазме (Сmax) составила 14,8 ± 3,5 мкг/мл и достигалась приблизительно через 6 часов после приема. Средняя равновесная концентрация лопинавира перед приемом утренней дозы составляла 5,5 ± 5,4 мкг/мл. AUC лопинавира при 24 часовом интервале приема составляла в среднем 206,5 ± 89,7 мкг × ч/мл. При применении 1 раз в сутки происходит снижение Cmin/Ctrough на 50% по сравнению с режимом дозирования 2 раза в сутки.
Особые гуппы пациентов
Дети
Данные о фармакокинетике у детей в возрасте до 2 лет оганичены.
Была изучена фармакокинетика при приеме таблеток лопинавира/ритонавира 100/25 мг дважды в день, с режимом дозирования на основании массы тела без невирапина у 53 детей. Среднее значение лопинавира в равновесном состоянии AUC, Сmax и С12 составило 112,5 ± 37,1 мкг × ч/мл, 12,4 ± 3,5 мкг/мл и 5,71 ± 2,99 мкг/мл, соответственно.
Прием два раза в день с дозированием на основании массы тела без невирапина обеспечивает концентрацию лопинавира в плазме равную полученным данным у взрослых пациентов, принимавших 400/100 мг два раза в день без невирапина.
Пол, раса и возраст
Фармакокинетика лопинавира не была изучена у пожилых пациентов. Никаких зависящих от пола фармакокинетических различий у взрослых пациентов не наблюдалось. Никаких клинически значимых фармакокинетических различий, зависящих от расы, не установлено.
Беременность и послеродовой период
В открытом фармакокинетическом исследовании 12 ВИЧ-инфицированных беременных женщин, с менее 20 неделями беременности принимавших комбинированную антиретровирусную терапию первоначально получали лопинавир/ритонавир 400 мг/100 мг (две таблетки 200/50 мг) два раза в день до гестационного возраста 30 недель. В 30 недель гестации доза была увеличена до 500/125 мг (две таблетки по 200/50 мг плюс одна таблетка по 100/25 мг) два раза в день, до того момента пока, не наступил период 2 недели до родов. Концентрации лопинавира в плазме крови измеряли в течение четырех 12-часовых периодов во втором триместре (20–24 недели беременности), третьем триместре до увеличения дозы (30 недель беременности), третьем триместре после увеличения дозы (32 недели беременности) и через 8 недель после родов. Увеличение дозы не привело к значительному увеличению концентрации лопинавира в плазме.
В другом открытом фармакокинетическом исследовании 19 ВИЧ-инфицированных беременных женщин получали лопинавир/ритонавир по 400/100 мг дважды в день в рамках комбинированной антиретровирусной терапии во время беременности и до зачатия. Для фармакокинетического анализа общего и несвязанного уровней концентрации лопинавира в плазме крови была собрана серия проб крови: в течение 12 часов в триместре 2 и триместре 3, при рождении и 4–6 недель после родов (у женщин, продолжавших лечение после родов).
Фармакокинетические данные, полученные у ВИЧ-1-инфицированных беременных женщин, получающих таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400/100 мг лопинавир/ритонавир два раза в день, представлены в таблице ниже:
| Средние (вариационный коэффициент,%) фармакокинетические параметры лопинавира в равновесном состоянии у ВИЧ-1-инфицированных беременных женщин | |||
| Фармакокинетический параметр | 2-ой триместр n=171 | 3-ий триместр n=23 | Послеродовой период n=172 |
| AUC0–12 (мкг × ч/мл) | 68,7 (20,6) | 61,3 (22,7) | 94,3 (30,3) |
| Сmax | 7,9 (21,1) | 7,5(18,7) | 9,8 (24,3) |
| Сpredose (мкг/мл) | 4,7 (25,2) | 4,3 (39,0) | 6,5 (40,4) |
| Сpredose — концентрация препарата в крови до приема очередной дозы. 1 — n=18 для Сmax. 2 — n=16 для Cpredose. | |||
Почечная недостаточность
Фармакокинетика лопинавира не была изучена у пациентов с почечной недостаточностью; однако, так как почечный клиренс лопинавира незначителен, снижения общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью не ожидается.
Печеночная недостаточность
В ходе сравнительного исследования фармакокинетические показатели лопинавира у ВИЧ-инфицированных пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности сравнивали с таковыми у ВИЧ-инфицированных пациентов с нормальной функцией печени при многократном применении лопинавира/ритонавира 400/100 мг дважды в сутки. Наблюдалось оганиченное увеличение общей концентрации лопинавира приблизительно на 30%, что, предположительно, не имеет клинического значения.
Фармакодинамика
Препарат Калетра® — это комбинированный препарат, который содержит в своем составе лопинавир и ритонавир.
Лопинавир является ингибитором протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2 вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и обеспечивает противовирусную активность препарата. Препарат Калетра®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, производится по технологии MELTREX® с использованием вспомогательного вещества коповидон К 28 (от 65 до 75 вес%). Ингибирование ВИЧ протеазы препятствует синтезу белков вируса и предотвращает расщепление полипептида gag‑pol, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.
Влияние на показатели электрокардиогаммы
В рандомизированном перекрестном исследовании с контролем по плацебо и активному препарату (моксифлоксацин 400 мг 1 раз в сутки) у 39 здоровых взрослых добровольцев проводилась оценка влияния препарата на интервал QTcF, включавшая 10 измерений в течение 12 ч на 3‑й день исследования. Максимальная средняя величина различия в интервале QTcF (верхняя ганица 95% доверительного интервала) по сравнению с гуппой плацебо, составила 3,6 (6,3) и 13,1 (15,8) для гупп, получающих дозу 400/100 мг 2 раза в сутки и дозу, превышающую терапевтическую (800/200 мг 2 раза в сутки) лопинавира/ритонавира соответственно. Удлинение интервала QRS на 6–9,5 мс при приеме высоких доз лопинавира/ритонавира (800/200 мг 2 раза в сутки) способствует удлинению интервала QT. На 3 день приема препаратов этот показатель был примерно в 1,5 раза и 3 раза выше, чем при рекомендованном приеме LPV/r 1 или 2 раза в сутки в равновесном состоянии. Ни у одного из пациентов не наблюдалось увеличения интервала QTcF более чем на 60 мс от исходного значения или интервала QTcF, превышающего потенциально клинически значимый порог 500 мс.
На 3 день того же исследования у испытуемых, получавших лопинавир/ритонавир, также было отмечено умеренное удлинение интервала PR. Среднее изменение интервала PR относительно исходного составляло 11,6–24,4 мс в течение 12-часового интервала после приема дозы. Максимальный интервал PR составил 286 мс, а блокады сердца второй или третьей степени не наблюдалось (см. раздел Особые указания).
Противовирусная активность in vitro
Противовирусная активность лопинавира in vitro против лабораторных штаммов ВИЧ и клинических изолятов ВИЧ была изучена на остро инфицированных лимфобластных клеточных линиях и лимфоцитах периферической крови соответственно. В отсутствие сыворотки крови человека среднее значение IC50 лопинавира в отношении 5 различных лабораторных штаммов ВИЧ-1 составило 19 нМ. В отсутствие и в присутствии 50% сыворотки крови человека среднее значение IC50 лопинавира в отношении ВИЧ-1IIIB в МТ4‑клетках составило 17 нМ и 102 нМ соответственно. В отсутствие сыворотки крови человека среднее значение IC50 лопинавира в отношении нескольких клинических изолятов ВИЧ-1 составило 6,5 нМ.
Резистентность
Выделение резистентных штаммов in vitro
ВИЧ-1 изоляты со сниженной чувствительностью к лопинавиру были выделены in vitro. ВИЧ-1 был пассирован in vitro отдельно с лопинавиром или комбинацией лопинавира с ритонавиром в концентрациях, эквивалентных концентрациям в плазме, наблюдаемым при лечении препаратом Калетра®. Генотипический и фенотипический анализ выделенных в этих пассажах вирусов, показывает, что присутствие ритонавира при таком соотношении концентрации не оказывает значительного влияния на выделение резистентных к лопинавиру вирусов.
В целом, изучение in vitro характеристик фенотипичной перекрестной резистентности между лопинавиром и другими ингибиторами протеазы дает основания полагать, что снижение чувствительности к лопинавиру тесно связано со снижением чувствительности к ритонавиру и индинавиру, но не сопряжено со снижением чувствительности к ампренавиру, саквинавиру и нелфинавиру.
Анализ резистентности у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию
В клинических исследованиях с оганиченным числом проанализированных штаммов не было отмечено селективной резистентности к лопинавиру у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию без выраженной резистентности к ингибиторам протеазы в начале исследования.
Анализ резистентности у пациентов, получавших лечение ингибиторами протеазы (ИП)
Возникновение резистентности к лопинавиру у пациентов, прошедших безуспешно лечение ингибиторами протеазы, изучалось на основе изолятов, выделенных в ходе проспективного наблюдения у 19 пациентов, получавших ингибиторы протеазы, в двух исследованиях II фазы и одном исследовании III фазы. У пациентов наблюдалась неполная супрессия вируса или феномен вирусной отдачи, возобновление симптомов, являющийся результатом первоначального ответа на препарат Калетра® и показавший нарастающую резистентность in vitro между исходным уровнем и отдачей (определяется как возникновение новых мутаций или двукратное изменение фенотипической чувствительности к лопинавиру). Нарастающая резистентность была свойственна пациентам, характеризовавшимся наличием исходных штаммов, претерпевших несколько мутаций при лечении ингибиторами протеазы, при не более чем в 40 раз сниженной изначальной чувствительностью к лопинавиру. Наиболее часто проявляются мутации V82A, I54V и M46I. Также наблюдались мутации L33F, I50V и V32I в сочетании с I47V/A. У 19 штаммов отмечено 4,3-кратное увеличение IC50 по сравнению с исходными штаммами (6,2–43-кратное изменение по сравнению с вирусом дикого типа).
Существует генотипическая корреляция снижения фенотипической чувствительности к лопинавиру у вирусов, выделенных после лечения другими ингибиторами протеазы. Была проведена оценка противовирусной активности лопинавира in vitro в отношении 112 клинических изолятов, выделенных у пациентов, безуспешно прошедших лечение одним или несколькими ингибиторами протеазы. В пределах данной гуппы следующие мутации в протеазе ВИЧ были связаны со снижением in vitro чувствительности к лопинавиру: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, А711 L/T/V, V82A/F/T, 184V и L90M. Медиана ЕС50 лопинавира в отношении изолятов с мутациями 0–3, 4–5, 6–7 и 8–10 в вышеуказанных аминокислотных позициях была в 0,8, 2,7, 13,5 и 44,0 раза выше, чем ЕС50 в отношении дикого типа вируса ВИЧ соответственно. Все 16 типов вируса, у которых отмечено повышение чувствительности более чем в 20 раз, имели мутации в позициях 10, 54, 63 и 82 и (или) 84. Кроме того, медиана числа мутаций в аминокислотных позициях 20, 24, 46, 53, 71 и 90 составила 3. Дополнительно к вышеуказанным мутациям, мутации V32I и I47A были отмечены у характеризующихся рецидивами штаммов со сниженной чувствительностью к лопинавиру у пациентов, прошедших лечение ингибиторами протеазы и получающих лечение препаратом Калетра®. У пациентов, принимавших препарат Калетра®, были выявлены мутации I47A и L76V у рецидивирующих штаммов со сниженной чувствительностью к лопинавиру.
Оценка важности отдельных мутаций или наборов мутаций может меняться с получением дополнительных данных. Рекомендуется всегда консультироваться по поводу текущей системы оценки результатов исследований резистентности.
Противовирусная активность препарата Калетра® у пациентов, безуспешно прошедших лечение ингибиторами протеазы
Клиническая значимость снижения чувствительности к лопинавиру in vitro исследовалась методом оценки вирусологического ответа на лечение препаратом Калетра® с учетом исходного вирусного генотипа и фенотипа у 56 пациентов, не получивших положительного эффекта от лечения различными ингибиторами протеазы. ЕС50 лопинавира в отношении 56 исходных вирусных изолятов превысило ЕС50 в отношении дикого типа ВИЧ в 0,6–96 раз. После 48 недель лечения препаратом Калетра®, эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы уровень в плазме РНК ВИЧ составил ≤400 копий/мл у 93% (25/27), 73% (11/15), и 25% (2/8) пациентов с менее чем 10‑кратным, 10–40-кратным и более чем 40-кратным снижением чувствительности к лопинавиру соответственно по сравнению с исходным уровнем.
Кроме того, вирусологический ответ наблюдался у 91% (21/23), 71% (15/21) и 33% (2/6) пациентов с 0–5, 6–7 и 8–10 мутациями из вышеуказанного списка мутаций в протеазе ВИЧ, связанными со снижением чувствительности к лопинавиру in vitro. Поскольку эти пациенты ранее не получали лечение лопинавиром/ритонавиром или эфавирензом, частично эффект может быть приписан антивирусной активности эфавиренза, особенно для пациентов с высокорезистентным типом вируса. Исследование не включало контрольную гуппу пациентов, не получающих лечение препаратом Калетра®.
Перекрестная резистентность
Эффективность других ингибиторов протеазы против штаммов, выработавших нарастающую резистентность к лопинавиру после лечения препаратом Калетра® у принимавших ингибиторы протеазы пациентов: Наличие перекрестной резистентности к другим ингибиторам протеазы была проанализирована у 18 рецидивирующих штаммов, продемонстрировавших повышение резистентности к лопинавиру в течение трех исследований II фазы и одного исследования III фазы по изучению применения препарата Калетра® у пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы. Медиана IC50 лопинавира для этих 18 изолятов в исходном состоянии и при феномене вирусологической отдачи оказалась выше в диапазоне от 6,9 до 63 раз соответственно по сравнению с дикими типами вируса. Как правило, штаммы с вирусологической отдачей либо сохраняют (при исходной перекрестной резистентности), либо развивают существенную перекрестную резистентность к индинавиру, саквинавиру, атазанавиру. Умеренное снижение активности ампренавира было замечено при медиане кратности повышения IC50 от 3,7 до 8 для исходных и рецидивирующих штаммов соответственно. Штаммы сохранили чувствительность к типранавиру с медианой повышения IC50 на исходном уровне и при феномене вирусологической отдачи с кратностью 1,9 и 1,8 соответственно по сравнению с дикими типами вируса. Для получения дополнительной информации по типранавиру, включая генотипические показатели ответа при лечении резистентной к лопинавиру ВИЧ‑1 инфекции следует обратиться к инструкции по применению для типранавира.
Побочные действия
Резюме профиля безопасности
Безопасность препарата Калетра® была изучена у более чем 2600 пациентов в клинических исследованиях II–IV фазы, из которых более 700 пациентов получали дозу 800/200 мг (6 капсул или 4 таблетки) 1 раз в сутки. Наряду с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ), в некоторых исследованиях препарат Калетра® применялся в сочетании с эфавирензом или невирапином. Наиболее частыми нежелательными реакциями, связанными с лечением препаратом Калетра® во время клинических исследований, были диарея, тошнота, рвота, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. При приеме препарата Калетра® 1 раз в сутки может быть повышен риск диареи. Диарея, тошнота и рвота могут возникать в начале лечения, в то время как гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия могут развиться позднее. Проявление нежелательных явлений привело к преждевременному прекращению лечения у 7% пациентов в исследованиях II–IV фазы.
Важно отметить, что случаи панкреатита были зарегистрированы у пациентов, получающих препарат Калетра®, включая пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия. Кроме того, были зарегистрированы редкие случаи увеличения интервала PR в ходе лечения препаратом Калетра® (см. раздел «Особые указания»).
Перечень нежелательных реакций
Нежелательные реакции, обнаруженные в ходе клинических исследований и периода пострегистрационного наблюдения у взрослых пациентов и детей
Следующие нежелательные явления были определены в качестве побочных действий. В категории, выделенные по частоте проявления, включены все сообщаемые нежелательные реакции от умеренных до тяжелых, независимо от индивидуальной оценки причинно-следственной связи. Побочные действия приводятся с разбивкой по классам систем органов. По частоте проявления побочные действия представлены в порядке убывания серьезности: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); неизвестно (оценка не может быть проведена по имеющимся данным).
Побочные действия, частота проявления которых неизвестна, были выявлены с помощью пострегистрационного наблюдения.
| Побочные действия, выявленные по данным клинических исследований и в период пострегистрационного наблюдения у взрослых пациентов | ||
| Класс систем органов | Частота | Нежелательные реакции |
| Инфекции и инвазии | Очень часто | Инфекция верхних дыхательных путей |
| Часто | Инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи, включая флегмону, фолликулит и фурункулы | |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Часто | Анемия, лейкопения, нейтропения, увеличение лимфатических узлов |
| Нарушения со стороны иммунной системы | Часто | Повышенная чувствительность, в том числе крапивница и ангионевротический отек |
| Нечасто | Воспалительный синдром восстановления иммунитета
| |
| Нарушения со стороны эндокринной системы | Нечасто | Гипогонадизм |
| Нарушения метаболизма и питания | Часто | Изменение концентрации глюкозы в плазме крови, включая сахарный диабет; гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, снижение массы тела, снижение аппетита. |
| Нечасто | Увеличение массы тела, повышение аппетита | |
| Психические расстройства | Часто | Тревожность |
| Нечасто | Нарушение сна, снижение либидо | |
| Нарушения со стороны нервной системы | Часто | Головная боль (включая мигень), нейропатия (в том числе периферическая нейропатия), головокружение, бессонница |
| Нечасто | Цереброваскулярные нарушения, судороги, дисгевзия, агевзия, тремор | |
| Нарушения со стороны органа зрения | Нечасто | Нарушения зрения |
| Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения | Нечасто | Шум в ушах, вертиго |
| Нарушения со стороны сердца | Нечасто | Атеросклероз, в т. ч. осложняемый инфарктом миокарда, атриовентрикулярной блокадой, недостаточность трехстворчатого клапана |
| Нарушения со стороны сосудов | Часто | Артериальная гипертензия |
| Нечасто | Тромбоз глубоких вен | |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Очень часто | Тошнота, диарея |
| Часто | Панкреатит1, рвота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гастроэнтерит и колит, боль в животе (в верхней и нижней частях), вздутие живота, диспепсия, геморрой, метеоризм | |
| Нечасто | Желудочно-кишечные кровотечения, включая язву желудка и двенадцатиперстной кишки, дуоденит, гастрит и ректальные кровотечения, стоматит и язвы в полости рта, недержание кала, запоры, сухость во рту | |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | Часто | Гепатит (включая увеличение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ)) |
| Нечасто | Стеатоз печени, гепатомегалия, холангит, гипербилирубинемия | |
| Неизвестно | Желтуха | |
| Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки | Часто | Сыпь, включая макулопапулезную сыпь, дерматит, включая экземы и себорейный дерматит, обильное потоотделение по ночам, зуд |
| Нечасто | Алопеция, капиллярит, васкулит | |
| Неизвестно | Синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема | |
| Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани | Часто | Миалгия, боли в мышцах и костях, включая артралгию и боль в спине, мышечные судороги, мышечную слабость |
| Нечасто | Рабдомиолиз, остеонекроз | |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | Нечасто | Снижение клиренса креатинина, нефрит, гематурия |
| Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез | Часто | Эректильная дисфункция, нарушение менструального цикла — аменорея, меноррагия |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | Часто | Утомляемость, включая общую слабость |
1 См. раздел «Особые указания»: панкреатит и липиды
Описание отдельных нежелательных реакций
Сообщалось о развитии синдрома Иценко-Кушинга у пациентов, получавших ритонавир совместно с флутиказона пропионатом в виде ингаляций или интраназально; такие явления могут наблюдаться и при использовании других глюкокортикостероидов, метаболизм которых осуществляется по пути Р450 3А, например, будесонида (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК), миалгия, миозит и редко рабдомиолиз были зарегистрированы с ингибиторами протеазы, особенно в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.
Показатели обмена веществ
Во время антиретровирусной терапии может возрастать масса тела и концентрация липидов и глюкозы крови (см. раздел «Особые указания»).
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может развиваться воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщается об аутоиммунных нарушениях (например, болезни гейвса). Однако время до наступления таких нарушений варьирует, и они могут развиться много месяцев спустя после начала лечения (см. раздел «Особые указания»).
Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, с поздними стадиями ВИЧ инфекции или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этого явления неизвестна.
Дети
У детей от 2 лет и старше профиль безопасности сопоставим с профилем безопасности у взрослых.
Взаимодействия
Препарат Калетра® содержит лопинавир и ритонавир, которые являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450 in vitro. Совместное применение препарата Калетра® и других лекарственных средств, преимущественно метаболизируемых CYP3A, может привести к повышению концентрации в плазме этих лекарственных средств, и, как следствие, к усилению или продлению их терапевтического эффекта и нежелательных реакций. Препарат Калетра® не ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2 в клинически значимых концентрациях (см. раздел «Противопоказания»).
Было показано, что препарат Калетра® индуцирует свой собственный метаболизм in vivo и увеличивает биотрансформацию некоторых препаратов, метаболизирующихся ферментами цитохрома P450 (включая изоферменты CYP2C9 и CYP2C19) и путем глюкуронизации. Это может привести к снижению концентрации препарата в плазме и вероятному снижению эффективности применяемых совместно лекарственных средств.
Лекарственные препараты, которые противопоказаны в связи с ожидаемым увеличением взаимодействия и потенциальным развитием серьезных побочных эффектов, перечислены в разделе «Противопоказания».
Все исследования взаимодействий, если не сказано иное, проводили с применением капсул препарата Калетра®, прием которых приводил к системному воздействию лопинавира, приблизительно на 20% более низкому, чем при применении таблеток в дозировке 200/50 мг.
Известные и теоретически возможные взаимодействия с выбранным антиретровирусным препаратом и неантиретровирусными лекарственными средствами перечислены в таблице ниже.
Данные о лекарственных взаимодействиях
Взаимодействия между препаратом Калетра® и одновременно принимаемым лекарственным препаратом представлены в таблице ниже (увеличение обозначено как «↑», снижение как «↓», без изменений как «↔»; один раз в сутки как «1 р/сут», дважды в сутки как «2 р/сут» и три раза в сутки как «3 р/сут»).
Если не указано иное, исследования, обозначенные ниже, проведены со стандартной рекомендуемой дозой лопинавира/ритонавира (т.е. 400/100 мг 2 раза в сутки).
| Фармакотерапевтическая гуппа одновременно принимаемого препарата | Влияние на концентрации препаратов Среднее геометрическое изменение (%) AUC, Сmax, Cmin Механизм взаимодействия | Клинические рекомендации, касающиеся одновременного применения с препаратом Калетра® |
| Антиретровирусные препараты | ||
| Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) | ||
| Ставудин, ламивудин | Лопинавир: ↔ | Коррекция дозы не требуется. |
| Абакавир, зидовудин | Абакавир, зидовудин: концентрации могут снижаться ввиду увеличения глюкуронизации, вызванной лопинавиром/ритонавиром. | Клиническая значимость снижения концентраций абакавира и зидовудина неизвестна. |
| Тенофовир, 300 мг 1 р/сут | Тенофовир: AUC: ↑ 32% Сmax: ↔ Cmin: ↑ 51% Лопинавир: ↔ | Коррекция дозы не требуется. Более высокие концентрации тенофовира могут способствовать возникновению нежелательных явлений, связанных с тенофовиром, включая нарушение функции почек. |
| Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) | ||
| Эфавиренз, 600 мг 1 р/сут | Лопинавир: AUC: ↓ 20% Сmax: 13% Cmin: ↓ 42% | Дозировку таблеток Калетра® следует увеличить до 500/125 мг дважды в день при одновременном приеме с эфавирензом. Необходимо избегать одновременного применения препарата Калетра® 1 раз в сутки и эфавиренза. |
| Эфавиренз, 600 мг 1 р/сут (Лопинавир/ритонавир 500/125 мг 2 р/сут) | Лопинавир: ↔ (Соответствует дозе 400/100 мг 2 р/сут, принимаемой отдельно) | |
| Невирапин, 200 мг 2 р/сут | Лопинавир: AUC: ↓ 27% Cmax: ↓ 19% Cmin: ↓ 51% | Дозу препарата Калетра® следует увеличить до 500/125 мг два раза в сутки при одновременном приеме с невирапином. Нужно избегать одновременного применения препарата Калетра® 1 раз в сутки и невирапина. |
| Этравирин (Лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 р/сут) | Этравирин: AUC: ↓ 35% Cmin: ↓ 45% Сmax: 30% Лопинавир: AUC: ↔ Cmin: ↓ 20% Сmax: ↔ | Коррекция дозы не требуется |
| Рилпивирин (Лопинавир/ритонавир, капсулы 400/100 мг 2 р/сут) | Рилпивирин: AUC: ↑ 52% Cmin: ↑ 74% Сmax: ↑ 29% Лопинавир: AUC: ↔ Cmin: ↓ 11% Сmax: ↔ (ингибирование ферментов CYP3A) | Сопутствующий прием препарата Калетра® с рилпивирином вызывает увеличение концентрации рилпивирина в плазме, но коррекция дозы не требуется. |
| Антагонисты хемокиновых рецепторов CCR5 | ||
| Маравирок | Маравирок: AUC: ↑295% Сmax: ↑ 97% Ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром. | Дозу маравирока следует снизить до 150 мг 2 раза в сутки во время одновременного приема с препаратом Калетра® в дозировке 400/100 мг 2 раза в сутки. |
| Ингибиторы интегазы | ||
| Ралтегавир | Ралтегавир: AUC: ↔ Сmax: ↔ С12: ↓ 30% Лопинавир: ↔ | Коррекция дозы не требуется |
| Совместный прием с другими ингибиторами протеазы (ИП) ВИЧ В соответствии с утвержденными рекомендациями, совместная терапия с ингибиторами протеазы, как правило, не рекомендована. | ||
| Фосампренавир/ритонавир (700/100 мг 2 р/сут) (Лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 р/сут) или Фосампренавир (1400 мг 2 р/сут) (Лопинавир/ритонавир 533/133 мг 2 р/сут) | Фосампренавир: концентрация ампренавира значительно снижается. | Совместное применение повышенных доз фосампренавира (1400 мг 2 р/сут) с лопинавиром/ритонавиром (533/133 мг 2 р/сут) пациентами, ранее получавшими лечение ингибиторами протеазы, приводило к повышению частоты нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта и повышению уровня триглицеридов при использовании комбинированной схемы без увеличения вирусологической эффективности по сравнению с применением стандартных доз фосампренавира/ритонавира. Совместное применение этих двух медицинских препаратов не рекомендуется. Необходимо избегать одновременного применения препарата Калетра® для приема 1 раз в сутки и ампренавира. |
| Индинавир, 600 мг 2 р/сут | Индинавир: AUC: ↔ Cmin: ↑ в 3,5 раза Сmax: ↓ (Сmax по отношению к индинавиру 800 мг 3 р/сут в виде монотерапии) Лопинавир: ↔ (по отношению к полученным ранее данным) | Для этой комбинации не установлены оптимальные с точки зрения эффективности и безопасности дозы. |
| Саквинавир 1000 мг 2 р/сут | Саквинавир: ↔ | Коррекция дозы не требуется. |
| Типранавир/ритонавир (500/100 мг 2 р/сут) | Лопинавир: AUC: ↓ 55% Cmin: ↓ 70% Сmax: ↓ 47% | Совместное применение этих двух препаратов не рекомендуется. |
| Препараты, снижающие кислотность | ||
| Омепразол (40 мг 1 р/сут) | Омепразол: ↔ Лопинавир: ↔ | Коррекция дозы не требуется |
| Ранитидин (150 мг однократно) | Ранитидин: ↔ | Коррекция дозы не требуется |
| Альфа1-адреноблокаторы | ||
| Алфузозин | Алфузозин: в связи со способностью лопинавира/ритонавира ингибировать CYP3A, ожидается повышение концентраций алфузозина. | Совместное применение препарата Калетра® и алфузозина противопоказано (см. раздел «Противопоказания») из‑за возможного усиления токсичности, связанной с применением алфузозина, в т. ч. артериальной гипотензии. |
| Анальгетики | ||
| Фентанил | Фентанил: увеличение риска развития побочных эффектов (угнетение дыхания, седация) ввиду более высоких концентраций в плазме в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром. | При совместном применении фентанила и препарата Калетра® рекомендован тщательный мониторинг побочных эффектов (особенно угнетения дыхания и седации). |
| Антиангинальные препараты | ||
| Ранолазин | По причине ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром ожидается увеличение концентрации ранолазина. | Совместное применение препарата Калетра® и ранолазина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). |
| Антиаритмические препараты | ||
| Амиодарон, дронедарон | Амиодарон, дронедарон: концентрации могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром. | Одновременное применение препарата Калетра® и амиодарона или дронедарона противопоказано (см. раздел «Противопоказания») в связи с риском развития аритмии или других серьезных нежелательных явлений. |
| Дигоксин | Дигоксин: концентрация в плазме может увеличиваться в связи с ингибированием Р-гликопротеина лопинавиром/ритонавиром. Увеличенный уровень дигоксина может снижаться со временем по мере развития индукции Pgp | В случае совместного приема препарата Калетра® и дигоксина требуется осторожность, также, по возможности, рекомендуется проводить мониторинг концентраций дигоксина. Особое внимание следует уделять при применении препарата Калетра® пациентам, принимающим дигоксин, так как ожидаемое резкое ингибирующее влияние ритонавира на Pgp значительно повышает концентрацию дигоксина. Начало терапии дигоксином у пациентов, принимающих препарат Калетра®, вероятно, приведет к меньшему увеличению концентрации дигоксина по сравнению с предполагаемым. |
| Бепридил, лидокаин при системном применении, хинидин | Бепридил, лидокаин при системном применении, хинидин: концентрации могут быть повышены при совместном применении с лопинавиром/ритонавиром. | Требуется осторожность, по возможности рекомендуется мониторинг концентрации препарата. |
| Антибиотики | ||
| Кларитромицин | Кларитромицин: ожидается умеренное увеличение AUC кларитромицина в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром. | Следует принимать во внимание снижение дозы кларитромицина у пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. раздел «Особые указания»). Следует с осторожностью применять кларитромицин вместе с препаратом Калетра® пациентам с нарушениями функции печени или почек. |
| Противоопухолевые препараты | ||
| Афатиниб (Ритонавир 200 мг 2 р/сут) | Афатиниб: AUC: ↑ Сmax: ↑ Степень увеличения зависит от времени введения ритонавира. В связи с выраженным ингибирующим действием лопинавира/ритонавира на Pgp и BCRP (белок резистентности рака молочной железы; ABCG2). | Следует проявлять осторожность при применении афатиниба в сочетании с препаратом Калетра®. Рекомендации по коррекции дозы см. в инструкции для афатиниба. Следует осуществлять контроль за проявлением нежелательных реакций во время применения афатиниба. |
| Церитиниб | При применении одновременно с лопинавиром/ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия лопинавира/ритонавира на CYP3A и Р‑гликопротеин. | При применении церитиниба одновременно с препаратом Калетра® необходимо соблюдать особую осторожность. Рекомендации по коррекции дозы см. в инструкции для церитиниба. Следует осуществлять контроль за проявлением нежелательных реакций во время применения церитиниба. |
| Большинство ингибиторов тирозинкиназы, таких как дазатиниб, нилотиниб, винкристин и винбластин | Большинство ингибиторов тирозинкиназы, таких как дазатиниб, нилотиниб, винкристин и винбластин: риск увеличения частоты развития нежелательных явлений в связи с более высокими сывороточными концентрациями ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром. | Необходим тщательный мониторинг переносимости противоопухолевых препаратов. |
| Ибрутиниб | Вследствие ингибирующего действия лопинавира/ритонавира на CYP3A может произойти повышение концентрации в сыворотке. | Совместное применение ибрутиниба и препарата Калетра® может увеличить риск токсичности, включая риск развития синдрома лизиса опухоли. Следует избегать совместного применения ибрутиниба и препарата Калетра®. В случае, если польза превышает риск, необходимо применять препарат Калетра®, при этом уменьшив дозу ибрутиниба до 140 мг. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет признаков токсичности ибрутиниба. |
| Венетоклакс | Ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром. | Вследствие ингибирующего действия лопинавира/ритонавира на CYP3A может произойти повышение концентрации в сыворотке и, как следствие, увеличение риска развития синдрома лизиса опухоли в начале лечения и на протяжении фазы увеличения дозы (см. раздел «Противопоказания» и инструкцию для венетоклакса). У пациентов, завершивших фазу увеличения дозы и принимающих постоянную суточную дозу венетоклакса, дозу препарата следует снизить минимум на 75% при одновременном применении с мощными ингибиторами CYP3A (см. раздел «Способ применения и дозы» и инструкцию для венетоклакса). Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет признаков токсичности венетоклакса. |
| Абемациклиб | В связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром концентрация в сыворотке может возрастать. | Следует избегать одновременного применения абемациклиба и препарата Калетра®. В случае, если совместного применения данных препаратов избежать не удается, необходима коррекция дозы абемациклиба в соответствии с инструкцией по применению данного препарата. Необходим мониторинг нежелательных явлений, которые могут быть вызваны применением абемациклиба. |
| Нератиниб | В связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром концентрация в сыворотке может возрастать. | Одновременное применение нератиниба и препарата Калетра® противопоказано по причине риска развития серьезных и/или угожающих жизни нежелательных реакций, в том числе гепатотоксичности (см. раздел «Противопоказания»). |
| Энкорафениб, ивосидениб | В связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром концентрации в сыворотке могут возрастать. | Одновременное применение энкорафениба или ивосидениба и препарата Калетра® может увеличить системное воздействие энкорафениба или ивосидениба, что может повысить риск серьезных нежелательных реакций, таких как удлинение интервала QT. |
| Апалутамид | Поскольку апалутамид является умеренным/сильным индуктором CYP3A4, это может привести к снижению системного воздействия лопинавира/ритонавира. Концентрации апалутамида в сыворотке могут возрастать в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром. | Снижение системного воздействия препарата Калетра® может привести к потере вирусологической реакции. Кроме того, одновременное применение апалутамида и препарата Калетра® может привести к серьезным нежелательным реакциям, включая судороги, из‑за более высокой концентрации апалутамида. Одновременное применение апалутамида и препарата Калетра® противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). |
| Антикоагулянты | ||
| Варфарин | Варфарин: Совместное введение с лопинавиром/ритонавиром может воздействовать на концентрацию в связи с индукцией CYP2C9. | Рекомендуется отслеживать МНО (международное нормализованное отношение). |
| Ривароксабан (Ритонавир 600 мг 2 р/сут) | Ривароксабан: AUC: ↑ 153% Сmax: ↑ 55% Ввиду ингибирования CYP3A и Pgp лопинавиром/ритонавиром. | Совместный прием ривароксабана и препарата Калетра® может увеличить системное воздействие ривароксабана, что может повысить риск кровотечения. Применение ривароксабана не рекомендовано пациентам, получающим сопутствующую терапию препаратом Калетра® (см. раздел «Особые указания»). |
| Ворапаксар | При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A. | Одновременное применение ворапаксара и препарата Калетра® не рекомендуется (см. раздел «Особые указания» и инструкцию для ворапаксара). |
| Противосудорожные препараты | ||
| Фенитоин | Фенитоин: равновесные концентрации умеренно снижались в результате индукции CYP2C9 и CYP2C19 при действии лопинавира/ритонавира. Лопинавир: концентрации могут снижаться ввиду индукции CYP3A фенитоином. | Следует проявлять осторожность при применении фенитоина в сочетании с препаратом Калетра®. Необходимо контролировать уровень фенитоина при совместном применении с препаратом Калетра®. При совместном применении с фенитоином может потребоваться увеличение дозы препарата Калетра®. Коррекция дозы не была изучена в клинической практике. Необходимо избегать одновременного применения препарата Калетра® 1 р/сут и фенитоина. |
| Карбамазепин и фенобарбитал | Карбамазепин: при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A. Лопинавир: концентрации могут снижаться по причине индукции CYP3A карбамазепином и фенобарбиталом. | Следует проявлять осторожность при применении карбамазепина или фенобарбитала в сочетании с препаратом Калетра®. Следует контролировать уровень карбамазепина и фенобарбитала при совместном применении с препаратом Калетра®. При совместном применении с карбамазепином и фенобарбиталом может потребоваться увеличение дозы препарата Калетра®. Коррекция дозы не была изучена в клинической практике. Необходимо избегать одновременного применения препарата Калетра® 1 раз в сутки и карбамазепина и фенобарбитала. |
| Ламотриджин и вальпроат | Ламотриджин: AUC: ↓ 50% Сmax: ↓ 46% Cmin: 56% Ввиду индукции глюкуронидазы, метаболизирующей ламотриджин. Вальпроат: ↓ | Необходимо тщательно контролировать пациентов на предмет снижения действия вальпроевой кислоты при одновременном применении препарата Калетра® и вальпроевой кислоты или вальпроата. Пациентам, начавшим или прекратившим применение препарата Калетра® во время сопутствующего приема поддерживающих доз ламотриджина: доза ламотриджина может быть увеличена в случае дополнительного применения препарата Калетра® или уменьшена в случае прекращения приема препарата Калетра®; в связи с чем должен проводиться мониторинг ламотриджина в плазме, в частности, до и в течение 2 недель после начала или прекращения применения препарата Калетра®, с целью понимания необходимости корректировки дозы ламотриджина. Пациентам, принимающим препарат Калетра® и начавшим применение ламотриджина не требуется коррекция рекомендуемого увеличения дозы ламотриджина. |
| Антидепрессанты и анксиолитики | ||
| Тразодон однократно (Ритонавир, 200 мг 2 р/сут) | Тразодон: AUC: ↑ в 2,4 раза После совместного применения тразодона и ритонавира наблюдались нежелательные явления в виде тошноты, головокружения, артериальной гипотензии и обмороков. | Неизвестно, вызывает ли комбинация с препаратом Калетра® сходное увеличение концентрации тразодона. Комбинацию следует применять с осторожностью, также следует рассмотреть возможность применения более низких доз тразодона. |
| Противогибковые препараты | ||
| Кетоконазол и итраконазол | Кетоконазол, итраконазол: при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A. | Не рекомендуется применять высокие дозы кетоконазола и итраконазола (>200 мг/сутки). |
| Вориконазол | Вориконазол: концентрации могут снижаться. | Следует избегать применения вориконазола одновременно с низкими дозами ритонавира (100 мг 2 р/сут), содержащегося в препарате Калетра®, за исключением случаев, когда предполагаемая польза такого лечения превышает потенциальный риск для пациента. |
| Противоподагические препараты | ||
| Колхицин однократно (Ритонавир 200 мг 2 р/сут) | Колхицин: AUC: ↑ в 3 раза Cmax: ↑ в 1,8 раза Ввиду ингибирования Pgp и/или CYP3A4 ритонавиром. | Противопоказано совместное применение препарата Калетра® и колхицина пациентам с почечной или печеночной недостаточностью ввиду потенциального увеличения связанных с колхицином серьезных нежелательных реакций, таких как нейромышечная токсичность (включая рабдомиолиз) (см. раздел «Противопоказания» и «Особые указания»). Пациентам с сохраненной функцией почек и печени следует снизить дозировку колхицина или отменить препарат, если требуется терапия препаратом Калетра®. Дополнительную информацию см. в инструкции по применению колхицина. |
| Антигистаминные препараты | ||
| Астемизол, терфенадин | При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A. | Одновременное применение препарата Калетра® с астемизолом и терфенадином противопоказано из‑за возможного увеличения риска развития тяжелых аритмий в результате приема этих препаратов (см. раздел «Противопоказания»). |
| Антибактериальные препараты | ||
| Фузидовая кислота | Фузидовая кислота: концентрации могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром. | Совместное применение препарата Калетра® и фузидовой кислоты противопоказано при инфекциях кожи и мягких тканей ввиду увеличения риска возникновения нежелательных явлений, связанных с фузидовой кислотой, в частности, таких как рабдомиолиз (см. раздел «Противопоказания»). При применении в случае инфекционных заболеваний костей и суставов, где совместное применение препаратов является неизбежным, рекомендуется тщательное клиническое наблюдение на предмет развития нежелательных явлений со стороны мышечной системы (см. раздел «Особые указания»). |
| Антимикобактериальные препараты | ||
| Бедаквилин (однократная доза) (лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 р/сут, многократно) | Бедаквилин: AUC: ↑ 22% Сmax:↔ Более выраженное влияние на концентрацию бедаквилина в плазме может наблюдаться при длительном совместном применении с лопинавиром/ритонавиром. Вероятно, ингибирование CYP3A4 под воздействием лопинавира/ритонавира. | В связи с риском развития нежелательных явлений, связанных с применением бедаквилина, комбинации бедаквилина и препарата Калетра® следует избегать. В случае если польза превосходит риск, совместное применение бедаквилина с препаратом Калетра® следует производить с осторожностью. Рекомендуется более частый электрокардиогафический мониторинг и контроль за уровнем трансаминаз (см. раздел «Особые указания» и инструкцию по применению для бедаквилина). |
| Деламанид (100 мг 2 р/сут) (Лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 р/сут) | Деламанид: AUC: ↑ 22% DM-6705 (активный метаболит деламанида): AUC: ↑ 30% Более выраженное влияние на концентрацию DM‑6705 в плазме возможно при длительном совместном применении с лопинавиром/ритонавиром. | В связи с тем, что под воздействием DM ПередозировкиВ настоящее время клинический опыт острой передозировки лопинавиром/ритонавиром у людей оганичен. Специфического антидота не существует. Лечение состоит из мероприятий, направленных на поддержание жизнеобеспечения организма, включая контроль за жизненно важными системами и наблюдение за клиническим состоянием пациента. При необходимости удаляют неабсорбированное лекарственное средство с помощью промывания желудка, для чего может быть полезно назначение активированного угля. Так как лопинавир/ритонавир в высокой степени связывается с белками плазмы крови, то применение диализа нецелесообразно. Источники1. Государственный реестр лекарственных средств; 2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX); 3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра; 4. Официальная инструкция производителя ХарактеристикиТорговое название
Калетра
Действующее вещество (МНН)
Ритонавир
Дозировка
200 мг+50 мг
Форма выпуска
таблетки
Первичная упаковка
Количество в упаковке
120
Производитель
Р.Фарм
Страна
Россия
Срок годности
GTIN (штрих-код)
4670012463214
ФТГ
Средства для лечения ВИЧ-инфекции в комбинациях
Действующее вещество
Показания
Противопоказания
Состав
Описание лекарственной формы
Фармакокинетика
Фармакодинамика
Побочные действия
Взаимодействия
|
