Аденурик в Иванове

Показания

Хроническая гиперурикемия при состояниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов (при наличии тофусов и/или подагрического артрита, в т.ч., в анамнезе).

Лечение и профилактика гиперурикемии у взрослых пациентов при проведении цитостатической терапии гемобластозов с риском развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого (только для дозировки 120 мг).

Препарат Аденурик^® предназначен для применения у взрослых.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к фебуксостату и/или любому из вспомогательных веществ;

- детский возраст до 18 лет;

- беременность и период грудного вскармливания;

- наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы.

С осторожностью:

- почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина <30 мл/мин) (эффективность и безопасность изучены недостаточно);

- печеночная недостаточность;

- аллергические реакции в анамнезе;

- ишемическая болезнь сердца;

- застойная сердечная недостаточность;

- заболевания щитовидной железы;

- одновременное применение с меркаптопурином/азатиоприном (возможно повышение концентрации данных веществ в плазме крови и усиление их токсичности);

- состояния после трансплантации органов (опыт применения фебуксостата ограничен);

- синдром Леша-Нихана (опыт применения фебуксостата ограничен).

Состав

Ядро:

Действующее вещество:

фебуксостат - 80,0 мг.

Вспомогательные вещества:

лактозы моногидрат - 76,50 мг,

гипролоза - 12,00 мг,

целлюлоза микрокристаллическая ( Avicel PH 101) - 129,00 мг,

целлюлоза микрокристаллическая ( Avicel PH 102) - 172,50 мг,

кроскармеллоза натрия - 25,00 мг,

магния стеарат - 2,50 мг,

кремния диоксид коллоидный водный - 2,50 мг.

Пленочная оболочка:

опадрай^®II желтый 85 F 42129, состоящий из: поливинилового спирта, титана диоксида (Е 171), макрогола 3350, талька, красителя оксида железа желтого (Е 172) - 20,84 мг.

Описание лекарственной формы

Таблетки, покрытыепленочной оболочкой, 80 мг

Продолговатыетаблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтого цвета, стиснением «80» на одной стороне.

Таблетки,покрытые пленочной оболочкой, 120 мг

Продолговатыетаблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтого цвета, стиснением «120» на одной стороне.

Фармакокинетика

В популяционный анализ фармакокинетики и фармакодинамики были включены данные, полученные в исследовании с участием 211 пациентов с гиперурикемией и подагрой и получавших фебуксостат в дозе 40 - 240 мг один раз в сутки. Полученные фармакокинетические параметры фебуксостата были сопоставимы с таковыми у здоровых добровольцев, что позволяет считать данные исследований фармакокинетики и фармакодинамики с участием здоровых добровольцев, репрезентативными в отношении популяции пациентов с подагрой.

Всасывание

После приема внутрь фебуксостат быстро и почти полностью (не менее 84% от принятой дозы) всасывается из желудочно-кишечного тракта. При многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг или однократном в дозе 120 мг одновременно с приемом жирной пищи максимальная концентрация фебуксостата в плазме крови (С max ) снижалась соответственно на 49% и 38%, a AUC - на 18% и 16%, соответственно. Однако это не оказало влияния на клиническую эффективность снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (при многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг), в связи с этим фебуксостат можно принимать независимо от приема пищи.

С max достигается через 1,0-1,5 часа после приема внутрь и составляет 2,8-3,2 мкг/мл при однократном приеме внутрь дозы 80 мг и 5,0-5,3 мкг/мл при однократном приеме дозы 120 мг. Абсолютная биодоступность фебуксостата в форме таблеток не изучалась.

При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозах 10 мг - 240 мг 1 раз в сутки кумуляции не отмечалось.

Линейность/нелинейность Фармакокинетики

У здоровых добровольцев при однократном или многократном приеме внутрь фебуксостата Cmax и AUC возрастают линейно с увеличением дозы в диапазоне от 10 мг до 120 мг, а в диапазоне доз от 120 мг до 300 мг отмечается увеличение AUC в большей степени, чем пропорциональное дозе.

Распределение

Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии варьирует от 29 л до 75 л после приема внутрь 10 - 300 мг фебуксостата. Степень связывания с белками плазмы (главным образом, с альбумином) достигает 99,2%, и не изменяется при увеличении дозы с 80 мг до 120 мг. Для активных метаболитов степень связывания с белками плазмы варьирует от 82% до 91%.

Метаболизм

Фебуксостат метаболизируется путем конъюгации с участием уридиндифосфат- глюкуронилтрансферазы (УДФГТ) и окисления с участием ферментов системы цитохромов Р450 ( CYP ). Было выделено четыре фармакологически активных гидроксильных метаболита, из которых три обнаруживаются в плазме крови человека. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека показано, что окисленные метаболиты образуются преимущественно под воздействием изоферментов CYP 1 A 1, CYP 1 A 2, CYP 2 C 8 или CYP 2 C 9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется главным образом под воздействием изоферментов УГТ 1А1, УГТ 1А8 и УГТ 1А9.

Выделение

Фебуксостат и его метаболиты выводятся из организма через кишечник и почки.

После приема внутрь фебуксостата, меченого радиоизотопом 14С в дозе 80 мг, приблизительно 49% выделяется почками: в неизмененном виде - около 3%, в виде ацилглюкуронида - 30%, в виде окисленных метаболитов и их конъюгатов - 13 %, в виде других метаболитов - 3%.

Приблизительно 45% фебуксостата выводится через кишечник: в виде неизмененного фебуксостата - 12%, ацилглюкуронида - 1%, окисленных метаболитов и их конъюгатов - 25%, других метаболитов - 7%. Кажущийся период полувыведения фебуксостата (Т½) составляет 5-8 часов.

Фармакокинетика в особых группах

Пациенты с почечной недостаточностью

При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозе 80 мг у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени тяжести, Сmax по сравнению со здоровыми добровольцами не изменялась.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести средняя суммарная AUC фебуксостата увеличивалась примерно в 1,8 раза - (13,2 мкгч/мл) по сравнению со здоровыми добровольцами (7,5 мкг ч/мл); Сmax и AUC фармакологически активных метаболитов фебуксостата возрастали в 2 и 4 раза, соответственно. Таким образом, у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозе 80 мг не отмечалось существенных изменений показателей Сmax и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью: 5-6 балов) и средней (класс В по шкале Чайлд-Пью: 7-9 баллов) степени тяжести по сравнению со здоровыми добровольцами. Исследований фармакокинетики фебуксостата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (класс С по шкале Чайлд-Пью: 10-15 баллов) не проводилось.

Пожилой возраст

При многократном приеме фебуксостата внутрь не было отмечено значимых изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пожилых пациентов по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.

Пол

При многократном приеме фебуксостата внутрь Сmax и AUC фебуксостата у женщин были, соответственно, на 24% и 12% выше, чем у мужчин. Однако показатели Сmax и AUC , скорректированные по массе тела пациента, были схожими для обеих групп. Таким образом, коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.

Фармакодинамика

Мочевая кислота является конечным продуктом пуринового обмена в организме человека, образующимся в результате каскада реакций гипоксантин-ксантин-мочевая кислота. Фебуксостат является производным 2-арилтиазола и представляет собой сильный селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (константа ингибирования in vitro составляет менее 1 нМ). Фермент ксантиноксидаза катализирует две стадии пуринового обмена: окисление гипоксантина до ксантина, а затем окисление ксантина до мочевой кислоты.

В результате селективного ингибирования фебуксостатом ксантиноксидазы (окисленной и восстановленной форм) происходит снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови.

В терапевтических концентрациях фебуксостат не ингибирует другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротат-фосфорибозилтрансфераза, оро- тидинмонофосфатдекарбоксилаза или пурин-нуклеозидфосфорилаза.

Побочные действия

Принимая во внимания различный характер течения подагры и синдрома распада опухоли, побочные эффекты при применении фебуксостата при данных нозологиях действия представлены раздельно.

Подагра

Наиболее частыми побочными эффектами у пациентов с подагрой при применении фебуксостата по результатам клинических исследований (4072 пациентов, принимавших фебуксостат в дозе от 10 мг до 300 мг) и по данным постмаркетингового наблюдения являлись: приступ подагры, нарушение функции печени, диарея, головная боль, тошнота, кожная сыпь и отеки. В большинстве случаев указанные явления характеризовались легкой или средней степенью тяжести.

В период постмаркетингового наблюдения были зарегистрированы редкие случаи развития реакций гиперчувствительности на фебуксостат, сопровождающиеся в отдельных случаях системными симптомами.

Возможные побочные эффекты приведены ниже в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения по нисходящей частоте возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100,<1/10), нечасто (≥1/1000,<1/100), редко (≥1/10000,<1/1000), очень редко (< 1/10000), включая отдельные сообщения.

Частота побочных эффектов основана на данных клинических исследований и постмаркетингового опыта применения фебуксостата.

Со стороны крови и лимфатической системы

Редко: панцитопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы

Редко: анафилактические реакции*, реакции гиперчувствительности*.

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль;

Нечасто: головокружение, парестезия, гемипарез, сонливость, изменение вкусового восприятия, гипостезия, гипосмия (ослабление обоняния).

Со стороны эндокринной системы

Нечасто: повышение концентрации тиреотропного гормона (ТТГ) в плазме крови.

Со стороны обмена веществ и питания

Часто: приступы подагры***;

Нечасто: сахарный диабет, гиперлипидемия, снижение аппетита, увеличение массы тела;

Редко: снижение массы тела, повышение аппетита, анорексия.

Со стороны психики

Нечасто: снижение либидо, бессонница;

Редко : нервозность.

Со стороны органа зрения

Редко : нечеткость зрения.

Со стороны ругана слуха и лабиринтные нарушения

Редко: шум в ушах.

Со стороны сердца

Нечасто: фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, изменения на ЭКГ, блокада левой ножки пучка Гиса (см. раздел «Синдром распада опухоли»), синусовая тахикардия (см. раздел «Синдром распада опухоли»).

Со стороны сосудов

Нечасто: повышение артериального давления, «приливы» крови к лицу, ощущение жара, геморрагии (см. раздел «Синдром распада опухоли»).

Со стороны дыхательной системы , органов грудной клетки и средостения

Нечасто: диспноэ, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель, боль в грудной клетке, чувство дискомфорта в области грудной клетки.

Со стороны пищеварительного тракта

Часто: диарея**, тошнота;

Нечасто: боль в животе, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, диспептические явления, запор, учащенный стул, метеоризм, дискомфорт в животе;

Редко: панкреатит, язвенный стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: нарушение функции печени**;

Нечасто : холелитиаз;

Редко: гепатит, желтуха*, поражение печени*.

Со стороны кожных покровов и подкожных тканей

Часто: кожная сыпь (включая различные виды сыпи, упомянутые ниже с более низкой частотой);

Нечасто: дерматит, крапивница, кожный зуд, изменение цвета кожи, кожные поражения, петехии, макулярная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь;

  Редко: токсико дермальный некролиз*, синдром Стивенса-Джонсона*, ангионевротический отек*, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами* (см. раздел « Особые указания»), тяжелые формы генерализованной сыпи*, эритема, эксфолиативная сыпь, фолликулярная сыпь, везикулярная сыпь, пустулярная сыпь, зудящая сыпь*, эритематозная сыпь, кореподобная сыпь, алопеция, гипергидроз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Нечасто: артралгия, артрит, миалгия, скелетно-мышечная боль, мышечная слабость, спазм мышц, мышечное напряжение, бурсит;

Редко: рабдомиолиз*, скованность суставов, скованность мышц.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: почечная недостаточность, нефролитиаз, гематурия, поллакиурия, протеинурия;

Редко: тубулоинтерстициальный нефрит*, императивные позывы на мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы

 Нечасто: эректильная дисфункция.

Общие расстройства:

Часто: отеки;

Нечасто: повышенная утомляемость;

Редко: жажда.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследовании

Нечасто: повышение активности амилазы в плазме крови, снижение количества тромбоцитов, снижение количества лейкоцитов, снижение количества лимфоцитов, повышение содержания креатина и креатинина в плазме крови, снижение гемоглобина, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации триглицеридов в плазме крови, повышение концентрации холестерина в плазме крови, снижение гематокрита, повышение активности лактатдегидрогеназы в плазме крови, повышение содержания калия в плазме крови.

Редко: повышение концентрации глюкозы в плазме крови, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, снижение количества эритроцитов, повышение активности щелочной фосфатазы в плазме крови.

* Побочные эффекты, наблюдавшиеся в период постмаркетингового наблюдения.

** Неинфекционная диарея и нарушения со стороны печени, наблюдавшиеся в исследованиях III фазы, чаще встречались при одновременном применении колхицина.

*** Дополнительная информация относительно развития острых приступов подагры в разделе « Особые указания».

Описание отдельных побочных эффектов

В период постмаркетингового применения имели место редкие сообщения о возникновении тяжелых аллергических реакций (реакций гиперчувствительности), включая синдром Стивенса-Джонсона, токсикодермальный некролиз, анафилактические реакции и шок.

Синдром Стивенса-Джонсона и токсикодермальный некролиз характеризуются возникновением прогрессирующей кожной сыпи в сочетании с буллезным поражением кожи или слизистых, а также раздражением глаз. Реакции гиперчувствительности на фебуксостат могут также проявляться следующими симптомами: кожные реакции, характеризующиеся инфильтративными макуло-папулезными высыпаниями; генерализованная или эксфолиативная сыпь, а также кожные поражения, отек лица, лихорадка, нарушения со стороны органов кроветворения, такие как тромбоцитопения и эозинофилия, а также вовлечение одного или нескольких органов (печени и почек, включая тубулоинтерстициальный нефрит).

Приступы подагры обычно наблюдаются вскоре после начала применения препарата Аденурик® и в течение первых месяцев терапии. В последующем частота приступов снижается. Рекомендуется проводить профилактику развития острых приступов подагры.

Синдром распада опухоли

В исследовании FLORENCE побочные эффекты были отмечены у 22 пациентов (6,4%). В обеих группах (группе фебуксостата и группе аллопуринола) частота возникновения побочных эффектов была одинаковой (по 11 пациентов, 6,4%). В большинстве случаев нежелательные явления характеризовались легкой или средней степенью тяжести. В целом, за исключением трех побочных эффектов, указанных ниже по результатам исследования FLORENCE , каких-либо особенностей профиля безопасности фебуксостата в дополнение к таковому при подагре отмечено не было.

Со стороны сердца

Нечасто: блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия.

Со стороны сосудов

Нечасто: геморрагии (см. раздел «Синдром распада опухоли»).

Взаимодействия

Меркаптопурин/азатиоприн

Одновременное применение с меркаптопурином, азатиоприном не рекомендуется, т.к. ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом может приводить к повышению концентрации меркаптопурина, азатиоприна в плазме крови и усилению их токсического действия. Исследований по изучению взаимодействия фебуксостата и веществ, метаболизирующихся с участием ксантиноксидазы, не проводилось.

Цитостатики

Исследований по изучению лекарственного взаимодействия фебуксостата и цитостатических препаратов не проводилось. В исследовании FLORENCE фебуксостат в дозе 120 мг применялся при синдроме распада опухоли у пациентов, подвергавшихся цитостатической терапии различного вида (в т.ч., терапии моноклональными антителами). Тем не менее, так как исследований по изучению лекарственного взаимодействия фебуксостата с цитотоксическими препаратами не проводилось, потенциального взаимодействия фебуксостата с одновременно применяемыми цитотоксическими химиопрепаратами нельзя исключить.

Росиглитазон/субстраты изофермента CYP 2 C 8

По данным in vitro фебуксостат является слабым ингибитором изофермента CYP 2 C 8. У здоровых добровольцев при одновременном применении 120 мг фебуксостата 1 раз в сутки и разовой дозы 4 мг росиглитазона изменений фармакокинетических показателей росиглитазона и его метаболита N -дисметил росиглитазона отмечено не было, что свидетельствует об отсутствии у фебуксостата свойств ингибитора изофермента CYP 2 C 8 in vivo . При одновременном применении фебуксостата и росиглитазона (или других субстратов изофермента CYP 2 C 8) коррекции дозы не требуется.

Теофиллин

При применении других ингибиторов ксантиоксидазы одновременно с теофиллином было отмечено увеличение концентрации теофиллина в плазме крови. При одновременном применении у здоровых добровольцев фебуксостата в дозе 80 мг 1 раз в сутки и разовой дозы теофиллина 400 мг изменений фармакокинетических показателей или переносимости теофиллина не наблюдалось, таким образом при одновременном применении фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина особых мер осторожности не требуется. Изучение одновременного применения фебуксостата в дозе 120 мг и теофиллина не проводилось.

Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации

Метаболизм фебуксостата зависит от активности фермента уридиндифосфат- глюкуронилтрансферазы (УДФГТ). Лекарственные препараты, угнетающие процесс глюкуронизации, например, нестероидные противовоспалительные препарата (НПВП) и пробеницид, теоретически могут оказывать влияние на выведение фебуксостата.

У здоровых добровольцев при одновременном применении фебуксостата и напроксена в дозе 250 мг 2 раза в сутки наблюдалось увеличение показателей Сmax фебуксостата на 28%, AUC - на 41% и Т½ - на 26%.

В клинических исследованиях одновременное применение фебуксостата и напроксена или других НПВП/ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым повышением частоты возникновения побочных явлений. Коррекции дозы при одновременном применении фебуксостата и напроксена не требуется.

Индукторы глюкуронизации

При одновременном применении фебуксостата с сильными индукторами глюкуронизации возможно усиление его метаболизма и снижение эффективности. При одновременном применении необходим контроль концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови через 1-2 недели после начала терапии. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение Сmax фебуксостата.

Колхицин/индометацин/гидрохлортиазид/варфарин

Фебуксостат можно применять одновременно с колхицином или индометацином без коррекции дозы.

Также не требуется коррекции дозы фебуксостата при одновременном применении с гидрохлортиазидом.

Одновременное применение фебуксостата (80 мг или 120 мг раз в сутки) с варфарином не влияет на фармакокинетику варфарина, МНО (международное нормализованное отношение) и активность фактора VII у здоровых добровольцев.

При одновременном применении фебуксостата с варфарином коррекции дозы варфарина не требуется.

Дезипрамин/субстраты изофермента CYP 2 D 6

По данным, полученным in vitro , фебуксостат является слабым ингибитором изофермента CYP 2 D 6. В исследовании у здоровых добровольцев на фоне применения фебуксостата в дозе 120 мг 1 раз в сутки отмечалось увеличение AUC дезипрамина (субстрат изофермента CYP 2 D 6) на 22%, что свидетельствует о слабом ингибирующем эффекте фебуксостата на изофермент CYP 2 D 6 in vivo . Таким образом, при одновременном применении фебуксостата и субстратов изофермента CYP 2 D 6 коррекции дозы не требуется.

Антациды

При одновременном применении с антацидами, содержащими магния гидроксид или алюминия гидроксид, отмечается снижение всасывания фебуксостата (приблизительно на 1 час) и уменьшение Сmax на 32%, однако AUC фебуксостата существенно не изменялась. Таким образом, фебуксостат можно принимать одновременно с антацидами.

Передозировки

Симптомы: усиление побочных эффектов.

Фармакологическое действие

Противоподагрическое средство – ксантиноксидазы ингибитор

Источники

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя

Характеристики