Эндоксан в Екатеринбурге

Планируемоесовместное или последовательное применение других веществ или лекарственныхсредств, которые могут повышать вероятность или тяжесть токсических эффектов(вследствие фармакодинамических или фармакокинетических взаимодействий) требуеттщательной индивидуальной оценки ожидаемой пользы и рисков. У пациентов,получающих такие комбинации, должен проводиться тщательный мониторинг признаковтоксичности с тем, чтобы обеспечить своевременное принятие необходимых мер.У пациентов, получающих циклофосфамид и средства, которые снижают егоактивацию, следует контролировать возможное снижение терапевтическойэффективности и необходимость коррекции дозы.

Взаимодействие сотрицательным влиянием на фармакокинетику циклофосфамида и его метаболитов

Пониженнаяактивация циклофосфамида может повлиять на эффективность леченияциклофосфамидом. К веществам, которые задерживают активацию циклофосфамида,относятся:

-    Апрепитант;

-    Бупропион;

-    Бусульфан:сообщалось о пониженном клиренсе циклофосфамида и увеличении периодаполувыведения у пациентов, получающих высокие дозы циклофосфамида менее чемчерез 24 часа после высокой дозы бусульфана;

-    Ципрофлоксацин:помимо сниженной активации циклофосфамида также сообщалось о рецидивахосновного заболевания при применении ципрофлоксацина до начала леченияциклофосфамидом (кондиционирование перед аллогенной трансплантацией костногомозга);

-    Хлорамфеникол;

-    Флуконазол;

-    Итраконазол;

-    Прасугрель;

-    Сульфаниламиды;

-    Тиотепа:сообщалось о случаях сильного подавления биоактивации циклофосфамида тиотепой всхемах химиотерапии с высокими дозами при применении тиотепы за один час доциклофосфамида;

-    ИнгибиторыCYP2B6 и CYP3A4 (невирапин, ритонавир): совместное применение может снизитьэффективность циклофосфамида;

-    Ондансетрон:сообщалось о фармакокинетическом взаимодействии ондансетрона с высокими дозамициклофосфамида, приводящем к снижению AUC циклофосфамида;

-    Грейпфрут(фрукты или сок), рифампицин, Зверобой продырявленный — совместное применение сингибиторами или индукторами CYP3A4 может снизить эффективность или повыситьтоксичность циклофосфамида.

Увеличениеконцентрации цитотоксических метаболитов, приводящее к учащению и усугублениюнежелательных реакций, может иметь место при применении:

-    Аллопуринола;

-    Хлоралгидрата;

-    Циметидина;

-    Дисульфирама;

-    Глицериновогоальдегида;

-    Индукторовмикросомальных ферментов печени человека (например, ферменты семействацитохрома P₄₅₀): потенциал для индукции микросомальных ферментовпечени и внепеченочных ферментов должен учитываться в случае предыдущего илисопутствующего лечения веществами, которые индуцируют повышенную активностьтаких ферментов, например рифампином, фенобарбиталом, карбамазепином,дифенином, зверобоем и кортикостероидами;

-    Ингибиторовпротеазы: сопутствующее применение ингибиторов протеазы может привести кувеличению концентрации цитотоксических метаболитов. Было установлено, чтоиспользование ингибиторов протеазы связано с более высокой частотой развитияинфекций и нейтропении у пациентов, получающих циклофосфамид, доксорубицин иэтопозид (CDE), по сравнению с режимами терапии, включающими применение ННИОТ(ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы).

Фармакодинамическиевзаимодействия и действие неизвестного механизма, негативным образом влияющеена применение циклофосфамида

Комбинированноеили последующее применение циклофосфамида и других средств с аналогичнойтоксичностью может оказать совокупное (повышенное) токсическое действие.

Повышеннаягематоксичность и/или иммуносупрессия может стать результатом совместногодействия циклофосфамида и, например:

-    Ингибиторовангиотензинпревращающего фермента (АПФ): ингибиторы АПФ могут вызыватьлейкопению;

-    Натализумаба;

-    Паклитаксела:сообщалось о случаях повышенной гематоксичности в тех случаях, когдациклофосфамид применялся после инфузий паклитаксела;

-    Тиазидныхдиуретиков;

-    Зидовудина;

-    Клозапина.

Повышеннаякардиотоксичность может стать результатом совместного действия циклофосфамидаи, например:

-    Антрациклинов;

-    Цитарабина;

-    Пентостатина;

-    Лучевойтерапии в области сердца;

-    Трастузумаба;

-    Миомицина.

Повышеннаялегочная токсичность может стать результатом совместного действияциклофосфамида и, например:

-    Амиодарона;

-    Г-КСФ(гранулоцитарный колониестимулирующий фактор), ГМ-КСФ(гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор): в сообщенияхговорится о повышенном риске легочной токсичности у пациентов, проходившихцитотоксическую химиотерапию, включающую циклофосфамид и Г-КСФ или ГМ-КСФ.

Повышеннаянефротоксичность может стать результатом совместного действия циклофосфамида и,например:

-    АмфотерицинаB;

-    Индометацина:сообщалось о случаях острой гипергидратация при сопутствующем применениииндометацина.

Повышение другихтипов токсичности:

-    Азатиоприн:повышенный риск гепатоксичности (некроз печени);

-    Бусульфан:сообщалось об увеличении частоты возникновения облитерирующего эндофлебитапеченочных вен и мукозита;

-    Ингибиторыпротеазы: повышенная частота возникновения мукозита;

-    Аллопуриноли гидрохлортиазид: усиление миелосупрессивного действия.

Прочие видывзаимодействия

Алкоголь

Пониженнаяантиопухолевая активность наблюдалась у животных-опухоленосителей во времяупотребления этанола (алкоголя) и сопутствующего орального примененияциклофосфамида в невысоких дозах.

У некоторыхпациентов алкоголь может усиливать рвоту и тошноту, индуцированную приемомциклофосфамида.

Этанерцепт

У пациентов сгранулематозом Вегенера добавление этанерцепта в стандартную схему лечения,включающую циклофосфамид, ассоциировалось с ростом количества случаев некожныхсолидных злокачественных опухолей.

Метронидазол

Сообщалось обострой энцефалопатии у пациента, получавшего циклофосфамид и метронидазол.Причинная связь не ясна.

В исследованиина животных комбинация циклофосфамида с метронидазолом связывалась сувеличением токсичности циклофосфамида.

Тамоксифен

Совместноеприменение тамоксифена и проведение химиотерапии может увеличить риск развитиятромбоэмболических осложнений.

Взаимодействие сдругими препаратами, влияющее на фармакокинетику и/или действие другихпрепаратов

Бупропион

Метаболизмциклофосфамида ферментом CYP2B6 может подавлять метаболизм бупропиона.Эффективность бупропиона падает из-за подавления его активации.

Кумарины

У пациентов,получавших варфарин и циклофосфамид, сообщалось о случаях как усиления(увеличение риска кровотечения), так и снижения (антикоагулятивных свойств)действия варфарина.

Циклоспорин

У пациентов,получавших циклофосфамид в сочетании с циклоспорином, наблюдались более низкиеконцентрации циклоспорина в сыворотке крови по сравнению с пациентами,получавшими только циклоспорин. Взаимодействие данных препаратов может привестик увеличению случаев возникновения реакции «трансплантат против хозяина».

Деполяризующиемиорелаксанты

Лечениециклофосфамидом вызывает выраженное и стойкое угнетение активностихолинэстеразы. При сопутствующем применении деполяризующих миорелаксантов(например, сукцинилхолина) может наблюдаться пролонгирование апноэ. Еслипациент получал лечение циклофосфамидом в течение 10 дней до общейанестезии, об этом следует предупредить анестезиолога.

Дигоксин,бета-ацетилдигоксин

Согласнополученным сообщениям, лечение с применением цитотоксических средств ухудшаетабсорбцию дигоксина и таблеток бета-ацетилдигоксина в кишечнике, что уменьшаеттерапевтический эффект дигоксина и бета-ацетилдигоксина.

Вакцины

Иммуносупрессивноедействие циклофосфамида может приводить к ослаблению эффективности иммунизации.При использовании вакцин, содержащих живые вирусы, циклофосфамид усиливаетрепликацию вируса и побочные эффекты вакцинации.

Производныесульфонилмочевины

При параллельномвведении понижение концентрации глюкозы в крови может быть более интенсивным.

Верапамил

Сообщалось, чтоприменение цитотоксических средств ухудшает всасывание в кишечнике верапамилаперорального введения, что может ухудшать терапевтическую эффективностьверапамила.

К серьезнымпроявлениям передозировки включают проявления дозозависимой токсичности, такиекак миелосупрессия, уротоксичность, кардиотоксичность (включая сердечнуюнедостаточность), вено-окклюзионная болезнь печени, стоматит;

Пациенты спередозировкой препарата должны быть тщательно обследованы на развитиетоксичности, особенно гематотоксичности;

Специфическийантидот для циклофосфамида неизвестен;

Циклофосфамид иего метаболиты поддаются диализу. В этой связи для лечения суицидальной илислучайной передозировки или интоксикации показан быстрый гемодиализ;

В случаепередозировки прием препарата Эндоксан^® следует прекратить и принятьподдерживающие меры, включая соответствующее лечение любой сопутствующейинфекции, миелосупрессии или других токсических явлений, известных научномусообществу;

Профилактикацистита с применением лекарственных препаратов, содержащих месну в качествеактивного вещества, может быть оправдано с целью предотвращения или ограниченияразвития уротоксических эффектов при передозировке циклофосфамидом. Меснадолжна быть введена сразу после явления передозировки циклофосфамидом.Для профилактики геморрагического цистита, месна может быть введенавнутривенно в течение 24–48 часов.

Примечание:

При случайнойоколовенозной инъекции должным образом приготовленного раствора циклофосфамида,как правило, отсутствует риск цитотоксически связанных повреждений тканей,поскольку наибольшая цитотоксическая активность происходит после биоактивациициклофосфамида, которая главным образом происходит в печени.

Однако еслипроисходит экстравазация, инфузию следует немедленно прекратить, растворциклофосфамида, попавший во внесосудистое пространство, отсасывается с помощьюаспиратора, конечность пациента иммобилизуется и промывается солевым раствором.