Адваграф в Екатеринбурге

Профилактика отторжения аллотрансплантата печени или почки у взрослых пациентов.

Лечениереакции отторжения аллотрансплантата, резистентного к другим режимамиммуносупрессивной терапии у взрослых пациентов.

Повышеннаячувствительность к такролимусу, другим макролидам, вспомогательным компонентампрепарата.

Дефицитлактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Капсулы 0,5 мг:

Твердыежелатиновые капсулы размера №5, на бледно-желтой крышке капсулы нанесенакрасная надпись «0.5 mg», на оранжевом корпусе капсулы — «647».

Содержимоекапсул — белый порошок.

Капсулы 1 мг:

Твердыежелатиновые капсулы размером №4, на белой крышке капсулы нанесена краснаянадпись «1 mg», на оранжевом корпусе капсулы — «677».

Содержимоекапсул — белый порошок.

Капсулы 5 мг:

Твердыежелатиновые капсулы размером №0, на серовато-красной крышке капсулы нанесенакрасная надпись «5 mg», на оранжевом корпусе капсулы — «687».

Содержимоекапсул — белый порошок.

Всасывание

Установлено,что в организме человека такролимус быстро абсорбируется в желудочно-кишечномтракте. Адваграф^®, капсулы пролонгированного действия — лекарственнаяформа, обеспечивающая продолжительную абсорбцию такролимуса вжелудочно-кишечном тракте. Среднее время достижения максимальной концентрации (C_max)составляет около 2 часов.Абсорбция такролимуса вариабельна (вариабельность абсорбции у взрослыхпациентов 6–43%). Биодоступность такролимуса при приеме внутрь в виде капсулсоставляет в среднем 20–25%. Биодоступность, а также скорость и степеньабсорбции такролимуса при одновременном приеме с пищей снижаются. Характержелчевыделения не влияет на абсорбцию препарата. После достижения равновеснойконцентрации такролимуса при приеме препарата Адваграф^® отмечаетсявысокая корреляция между площадью под фармакокинетической кривой (AUC) иминимальными (C₀)концентрациями такролимуса в крови. Поэтому мониторинг минимальных (C₀)концентраций такролимуса в крови позволяет судить о системной экспозициипрепарата.

Распределение

Распределениетакролимуса в организме человека после внутривенного введения имеет двухфазныйхарактер. В системном кровотоке такролимус хорошо связывается с эритроцитами.

Соотношениеконцентраций такролимуса в цельной крови и плазме ≈ 20:1.Значительная доля такролимуса плазмы (>98,8%) находится в связанном сбелками плазмы (сывороточный альбумин, α‑1‑кислыйгликопротеин) состоянии.

Такролимусшироко распределяется в организме. Стационарный объем распределения с учетомконцентраций в плазме составляет около 1300 л(у здоровых людей). Тот же показатель, рассчитываемый по цельной крови, равен всреднем 47,6 л.

Метаболизм

Такролимусактивно метаболизируется в печени, главным образом, при помощи изоферментаCYP3A4 цитохрома P₄₅₀. Метаболизм такролимуса также интенсивнопротекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитовтакролимуса. В экспериментах in vitro было показано,что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкойк активности такролимуса. Другие метаболиты отличались слабойиммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотокеобнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Такимобразом, фармакологическая активность препарата практически не зависит отметаболитов.

Выведение

Такролимус— вещество с низким клиренсом. У здоровых людей средний общий клиренс,рассчитанный по концентрациям в цельной крови, — 2,25 л/час.У взрослых пациентов после пересадки печени, почки и сердца значения клиренсасоставили 4,1 л/час,6,7 л/часи 3,9 л/чассоответственно. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличениюнесвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса.Глюкокортикостероиды, применяемые при трансплантации, также могут повыситьинтенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса.

Периодполувыведения такролимуса длительный и изменчивый. У здоровых людей среднийпериод полувыведения в цельной крови составляет примерно 43 часа.

Послевнутривенного и перорального введения ¹⁴C-меченного такролимусаосновная доля радиоактивности обнаруживалась в фекалиях. Примерно 2%радиоактивности регистрировалось в моче. В моче и фекалиях менее 1% такролимусаопределялось в неизменном виде. Следовательно, такролимус перед элиминациейпрактически полностью метаболизировался: основным путем элиминации была желчь.

Намолекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловленысвязыванием с цитозольным белком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12‑такролимусспецифически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечиваякальцийзависимое блокирование путей передачи Т‑клеточных сигналов ипредотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.

Такролимус— высокоактивный иммунодепрессант. В экспериментах in vitro и in vivoтакролимус отчетливо уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, которыеиграют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус подавляетобразование лимфокинов (интерлейкин ‑2, ‑3, γ‑интерферон),активацию Т‑клеток, экспрессию рецептора интерлейкина‑2,а также зависимую от Т‑хелперов пролиферацию В‑клеток.

Всвязи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственныхпрепаратов, применяемых одновременно после трансплантации, профильнежелательных реакций иммунодепрессантов точно установить сложно.

Наиболеечастые нежелательные реакции (отмечаются у >10% пациентов): тремор, почечнаянедостаточность, гипергликемия, сахарный диабет, гиперкалиемия, инфекции,гипертония и бессонница.

Многиеиз нежелательных реакций, представленных ниже, обратимы и/или уменьшаются приснижении дозы.

Нежелательныереакции, классифицированные по органам и системам, перечислены ниже в порядкеубывания частоты выявления: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (для установлениячастоты которых данных недостаточно). Внутри каждой частотной группынежелательные явления представлены в порядке убывания серьезности.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Нафоне терапии такролимусом, как и другими иммунодепрессантами, повышается рисклокальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных,грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение ранее диагностированныхинфекционных заболеваний. Случаи нефропатии, ассоциированной с ВК‑вирусом,а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ),ассоциированной с JC‑вирусом, наблюдались на фоне иммуносупрессивнойтерапии, включая терапию препаратом Адваграф^®.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненныеновообразования (включая кисты и полипы)

Пациенты,получающие иммуносупрессивную терапию, имеют более высокий риск злокачественныхопухолей. При применении такролимуса отмечено возникновение какдоброкачественных, так и злокачественных новообразований, в том числе вирусЭпштейна-Барр-ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто:анемия, тромбоцитопения, лейкопения, отклонения в анализе эритроцитов,лейкоцитоз.

Нечасто:коагулопатии, панцитопения, нейтропения, отклонения в показателяхкоагулограммы.

Редко:тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия, тромботическаямикроангиопатия.

Частотанеизвестна: парциальная красноклеточная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическаяанемия, фебрильная нейтропения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Упациентов, принимавших такролимус, наблюдались аллергические и анафилактическиереакции.

Нарушения со стороны эндокринной системы

Редко:гирсутизм.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Оченьчасто: сахарный диабет, гипергликемия, гиперкалиемия.

Часто:метаболический ацидоз, электролитные нарушения, гипонатриемия, гиперволемия,гиперурикемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гипокальциемия, снижение аппетита,гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гипофосфатемия.

Нечасто:обезвоживание, гипогликемия, гипопротеинемия, гиперфосфатемия.

Нарушения психики

Оченьчасто: бессонница.

Часто:спутанность сознания и дезориентация, депрессия, тревожность, галлюцинации,психические расстройства, подавленное настроение, аффективные расстройства,ночные кошмары.

Нечасто:психотические расстройства.

Нарушения со стороны нервной системы

Оченьчасто: головная боль, тремор.

Часто:расстройства нервной системы, судороги, нарушения сознания, периферические нейропатии,головокружение, парестезии и дизестезии, нарушение письма.

Нечасто:энцефалопатия, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушениямозгового кровообращения, кома, нарушения речи и артикуляции, паралич и парез,амнезия.

Редко:повышение мышечного тонуса.

Оченьредко: миастения.

Частотанеизвестна: синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES).

Нарушения со стороны органа зрения

Часто:нарушения зрения, нечеткость зрения, фотофобия.

Нечасто:катаракта.

Редко:слепота.

Частотанеизвестна: нейропатия зрительного нерва.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Часто:шум (звон) в ушах.

Нечасто:снижение слуха.

Редко:нейросенсорная глухота.

Оченьредко: нарушения слуха.

Нарушения со стороны сердца

Часто:ишемические коронарные расстройства, тахикардия.

Нечасто:сердечная недостаточность, желудочковые аритмии и остановка сердца,суправентрикулярные аритмии, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, учащенноесердцебиение.

Редко:перикардиальный выпот.

Оченьредко: желудочковая тахикардия типа «пируэт» (двунаправленная веретенообразнаяжелудочковая тахикардия).

Нарушения со стороны сосудов

Оченьчасто: артериальная гипертензия.

Часто:тромбоэмболические и ишемические осложнения, сосудистая гипотензия,кровотечение, нарушение периферического кровообращения.

Нечасто:тромбоз глубоких вен конечностей, шок, инфаркт.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов груднойклетки и средостения

Часто:легочные паренхиматозные расстройства, одышка, плевральный выпот, кашель,фарингит, заложенность носа.

Нечасто:дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма.

Редко:острый респираторный дистресс-синдром.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Оченьчасто: диарея, тошнота.

Часто:симптомы нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта, рвота,желудочно-кишечная и абдоминальная боль, воспалительные заболеванияжелудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения, желудочно-кишечныеязвы и прободения, асцит, стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовойполости, запор, диспепсия, метеоризм, чувства вздутия и распирания в животе,жидкий стул.

Нечасто:острый и хронический панкреатит, паралитическая кишечная непроходимость(паралитический илеус), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушениеэвакуаторной функции желудка.

Редко:панкреатические псевдокисты, частичная кишечная непроходимость.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто:нарушения со стороны желчных путей, поражение клеток печени и гепатит, холестази желтуха.

Редко:облитерирующий эндофлебит печеночных вен, тромбоз печеночной артерии.

Оченьредко: печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто:сыпь, зуд, алопеция, акне, гипергидроз.

Нечасто:дерматит, фотосенсибилизация.

Редко:токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Оченьредко: синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительнойткани

Часто:артралгия, боль в спине, мышечные судороги, боль в конечностях.

Нечасто:суставные расстройства.

Редко:снижение подвижности.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей.

Оченьчасто: нарушение функции почек.

Часто:почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, токсическаянефропатия, острый канальцевый некроз, отклонение от нормы показателей анализамочи, олигурия, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры.

Нечасто:гемолитический уремический синдром, анурия.

Оченьредко: нефропатия, геморрагический цистит.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Нечасто:дисменорея и маточное кровотечение.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто:лихорадочные состояния, боль и дискомфорт, астения, отеки, нарушения восприятиятемпературы тела.

Нечасто:гриппоподобный синдром, чувство тревоги, плохое самочувствие, полиорганнаянедостаточность, ощущение сдавливания в груди, нарушения восприятия температурыокружающей среды.

Редко:потеря равновесия (падения), язва, ощущение скованности в грудной клетке,жажда.

Оченьредко: увеличение массы жировой ткани.

Лабораторные и инструментальные данные

Оченьчасто: отклонение от нормы показателей функции печени.

Часто:повышение активности щелочной фосфатазы в крови, увеличение веса.

Нечасто:повышение активности амилазы, отклонение от нормы результатов ЭКГ, отклонениеот нормы частоты сердечных сокращений и частоты пульса, снижение массы тела,повышение активности лактатдегидрогеназы в крови.

Оченьредко: отклонение от нормы показателей эхокардиографии, удлинениеинтервала QT на электрокардиограмме.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций

Часто:первичная дисфункция трансплантата.

Былиотмечены ошибки в назначении и выдаче препаратов такролимуса, включаяслучайную, необоснованную или бесконтрольную замену одной лекарственной формытакролимуса на другую, а также зарегистрированы связанные с ними случаиотторжения трансплантата (по имеющимся данным частота не может быть оценена).

Описание отдельных нежелательных реакций

Больв конечностях была описана в нескольких опубликованных случаях в рамкахболевого синдрома, индуцированного ингибиторами кальциневрина (CIPS). Данныйсиндром, как правило, проявляется двухсторонней симметричной выраженнойвосходящей болью в нижних конечностях и может быть обусловленсверхтерапевтическими концентрациями такролимуса. Данный синдром может бытьустранен за счет снижения доз такролимуса. В некоторых случаяхпотребовался переход на другие иммунодепрессанты.

Такролимус,находящийся в системном кровотоке, метаболизируется печеночным цитохромомCYP3A4. При пероральном приеме такролимус также подвергается метаболизму всистеме кишечного цитохрома CYP3A4.

Одновременныйприем препаратов или лекарственных трав с установленным ингибирующим илииндуцирующим действием на CYP3A4 может соответственно повысить или понизитьконцентрации такролимуса в крови.

Дляподдержания адекватной и постоянной экспозиции такролимуса при одновременномприменении с препаратами, способными менять активность CYP3A4 или оказыватьдругое влияние на фармакокинетику такролимуса, рекомендуется контролироватьконцентрацию такролимуса в крови, а также длительность интервала QT (припроведении ЭКГ) и, при необходимости, скорректировать дозу или отменитьАдваграф^®. Также следует обращать внимание на функцию почек ивозможные побочные эффекты.

Ингибиторы CYP3A4, потенциально приводящие к увеличениюконцентрации такролимуса в крови

Наосновании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса вкрови могут существенно повышать следующие препараты: противогрибковые средства(кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол и изавуконазол), макролидныеантибиотики (эритромицин и кларитромицин), ингибиторы ВИЧ протеаз (ритонавир,нелфинавир, саквинавир) или ингибиторы протеаз вируса гепатита C(например, телапревир, боцепревир, комбинация омбитасвира и паритапревира сритонавиром, применяемая вместе с дасабувиром или без него), анти-ЦМВпрепаратом летермовиром, усилителем фармакокинетики кобицистатом и ингибиторамитирозинкиназы нилотинибом и иматинибом. Быстрое повышение концентрациитакролимуса может происходить при совместном применении с ингибиторами CYP3A4.Сообщалось о случаях, когда резкое повышение концентрации такролимусапроисходило очень быстро, уже в течение 1–3 дней после совместного применения ссильным ингибитором CYP3A4 кларитромицином, несмотря на немедленное снижениедозы такролимуса. Поэтому на ранней стадии, в течение первых несколькихдней совместного применения, настоятельно рекомендуется частый непрерывныймониторинг концентрации такролимуса в крови, а также контроль почечной функциии ЭКГ (для своевременного выявления удлинения интервала QT), а такжетщательное наблюдение на предмет развития других побочных эффектов.

Менеевыраженное лекарственное взаимодействие наблюдалось при одновременномприменении такролимуса с клотримазолом, джозамицином, нифедипином,никардипином, дилтиаземом, верапамилом, амиодароном, даназолом,этинилэстрадиолом, омепразолом, нефазодоном и китайскими растительнымисредствами, содержащими экстракты лимонника клиновиднопыльникового (Schisandra sphenanthera).

Висследованиях in vitro былопоказано, что потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса являютсяследующие вещества: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин,мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, хинидин,тамоксифен, (триацетил) олеандомицин.

Рекомендуетсяизбегать грейпфрутового сока в связи с возможностью повышения концентрацийтакролимуса в крови. Лансопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать CYP3A4-опосредованныйметаболизм такролимуса и повышать его концентрацию в крови.

Другие потенциальные взаимодействия, увеличивающие системнуюэкспозицию такролимуса

Такролимусактивно связывается с белками плазмы крови. Следует учитывать возможноеконкурентное взаимодействие такролимуса с препаратами, обладающими высокимсродством к белкам плазмы крови (нестероидные противовоспалительные препараты,пероральные антикоагулянты, пероральные противодиабетические средства).

Другиепотенциальные взаимодействия, которые могут увеличивать системную экспозициютакролимуса, включают взаимодействия с прокинетиками (например, метоклопрамид ицизаприд), циметидином, магния гидроксидом и алюминия гидроксидом.

Индукторы CYP3A4, потенциально приводящие к снижениюконцентрации такролимуса в крови

Наосновании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса вкрови могут существенно снизить следующие препараты: рифампицин, фенитоин,зверобой продырявленный (Hypericumperforatum). При назначении этих препаратов с такролимусом можетпотребоваться увеличение доз препарата Адваграф^® почти у всехбольных.

Клиническизначимые взаимодействия наблюдались с фенобарбиталом.

Глюкокортикостероидыв поддерживающих дозах обычно снижают концентрацию такролимуса в крови. Высокиедозы преднизолона или метилпреднизолона, применяющиеся для лечения острогоотторжения, могут увеличивать или уменьшать концентрации такролимуса в крови.

Карбамазепин,метамизол натрия и изониазид могут снижать концентрацию такролимуса в крови.

Влияние противовирусных препаратов прямого действия

Нафармакокинетику такролимуса могут влиять изменения функции печени во времятерапии противовирусными препаратами прямого действия, в связи с элиминациейвируса гепатита C.Требуется тщательный мониторинг и возможно корректировка дозы такролимуса дляобеспечения эффективности и безопасности терапии.

Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственныхсредств

Такролимусингибирует CYP3A4 и при одновременном приеме может оказать влияние напрепараты, метаболизирующиеся в системе CYP3A4. Период полувыведенияциклоспорина при одновременном применении с такролимусом увеличивается. Такжемогут наблюдаться синергические/аддитивные нефротоксические эффекты. По этимпричинам одновременный прием циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а приназначении такролимуса пациентам, которые ранее принимали циклоспорин,необходимо соблюдать осторожность.

Такролимусповышает концентрацию фенитоина в крови.

Таккак такролимус может снижать клиренс гормональных контрацептивов, важнособлюдать осторожность при выборе средств контрацепции.

Данныео взаимодействии такролимуса со статинами ограничены. Клинические наблюденияпозволяют сделать вывод о том, что при одновременном приеме с такролимусомфармакокинетика статинов не меняется.

Экспериментальныеисследования на животных показали, что такролимус потенциально способен снизитьклиренс и увеличить период полувыведения пентобарбитала и феназона.

Микофеноловая кислота: прикомбинированной терапии следует проявлять осторожность при замене циклоспорина,который нарушает кишечно-печеночную рециркуляцию микофеноловой кислоты, натакролимус, который не обладает таким действием, так как это может привести кизменению уровня системного воздействия микофеноловой кислоты. Вещества,влияющие на кишечно-печеночную рециркуляцию микофеноловой кислоты, могутснижать концентрацию кислоты в плазме крови и эффективность этого препарата.При переходе с циклоспорина на такролимус и наоборот может возникнутьнеобходимость мониторинга концентрации микофеноловой кислоты в крови.

Другие потенциально неблагоприятные лекарственные взаимодействия

Одновременноеприменение такролимуса с препаратами, обладающими нефро- или нейротоксичностью(например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, ко‑тримоксазол,нестероидные противовоспалительные средства, ганцикловир, ацикловир) может способствоватьусилению этих эффектов.

Врезультате совместного применения такролимуса с амфотерицином Bи ибупрофеном наблюдалось усиление нефротоксичности.

Таккак такролимус может способствовать развитию или усиливать гиперкалиемию,следует избегать применения высоких доз калия или калийсберегающих диуретиков(амилорид, триамтерен, спиронолактон).

Иммунодепрессантымогут изменять реакцию организма на вакцинацию: вакцинация в период лечениятакролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живыхослабленных вакцин.

Несовместимость

Такролимуснесовместим с поливинилхлоридом (ПВХ). Пробирки, шприцы и другое оборудование,используемое при приготовлении суспензии из капсул препарата Адваграф^®,не должны содержать ПВХ.

Симптомы

Сведенияо передозировке ограничены. Сообщалось о нескольких эпизодах случайныхпередозировок у пациентов, принимавших такролимус. Симптомы включали тремор,головную боль, тошноту, рвоту, инфекции, крапивницу, летаргическое состояние,повышенное содержание азота мочевины в крови, сывороточного креатинина иаланинаминотрансферазы.

Лечение

Внастоящее время антидотов к такролимусу не существует. В случае передозировкинеобходимо предпринять стандартные меры и проводить симптоматическое лечение.

Учитываявысокий молекулярный вес такролимуса, плохую растворимость в воде и выраженноесвязывание с эритроцитами и белками плазмы, диализ неэффективен. У отдельныхпациентов с очень высокими концентрациями такролимуса в крови были эффективныгемофильтрация или диафильтрация. В случаях пероральной передозировки могутбыть эффективны промывание желудка и/или применение адсорбентов (например,активированного угля), если эти меры предпринять вскоре после приема препарата.