Элафра в Челябинске

Как базисный препарат для лечения взрослых пациентов с активной формой ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и замедления развития структурных повреждений суставов.

Активная форма псориатического артрита.

Абсорбция

Абсорбция препарата составляет 82–95% и не зависит от приема пищи. Период достижения стабильной концентрации А771726 в плазме крови составляет приблизительно 2 месяца ежедневного приема, при условии, что в начале лечения не применяется ударная доза. Учитывая длительный период полувыведения (Т_1/2) А771726, нагрузочная доза 100 мг использовалась в течение 3 дней. Это позволило быстро достигнуть равновесного состояния концентрации А771726 в плазме крови. Фармакокинетические параметры А771726 имеют линейную зависимость при применении в дозах от 5 мг до 25 мг. В этих исследованиях клинический эффект тесно связан с концентрацией А771726 в плазме крови и суточной дозой лефлуномида. При применении в дозе 20 мг/сут средние концентрации А771726 в плазме крови при стационарном состоянии имели значение 35 мкг/мл. Концентрация препарата в плазме крови при многократном приеме повышается в 33–35 раз по сравнению с однократным приемом.

Распределение

В плазме А771726 быстро связывается с альбумином. Несвязанная фракция А771726 составляет 0,62%. Связывание А771726 более вариабельно и несколько снижается у пациентов с ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью.

Метаболизм

Лефлуномид быстро метаболизируется в кишечной стенке и печени до одного главного (А771726) метаболита и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлуорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомальных и других клеточных фракциях.

Выведение

Выведение А771726 медленное и характеризуется клиренсом 31 мл/ч. В плазме, моче и кале определяются следовые количества лефлуномида. Лефлуномид выводится через кишечник (вероятно за счет билиарной экскреции) и почками. Т_1/2 — около 2 недель.

Фармакокинетика у пациентов с почечной недостаточностью

Фармакокинетика А771726 у пациентов, находящихся на хроническом амбулаторном перитонеальном диализе (ХАПД), подобна таковой у здоровых добровольцев. Более быстрое выведение А771726 наблюдается у пациентов, находящихся на гемодиализе, что связано не с экстракцией А771726 в диализат, а с вытеснением его из связи с белком. Хотя клиренс А771726 увеличивается приблизительно в 2 раза, конечный период полувыведения является подобным таковому у здоровых лиц, так как одновременно увеличивается объем распределения.

Фармакокинетика у пациентов с печеночной недостаточностью

Данные о фармакокинетике препарата у пациентов с печеночной недостаточностью отсутствуют.

Фармакокинетика у детей

Фармакокинетические характеристики у пациентов моложе 18 лет не изучались.

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) фармакокинетические данные примерно соответствуют средней возрастной группе.

Препарат ЭЛАФРА является базисным противоревматическим препаратом, обладающим антипролиферативным, иммуномоделирующим, иммуносупрессивным и противовоспалительным действием. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дигидрооротатдегидрогеназу и обладает антипролиферативной активностью. А771726 in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, по- видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с ферментом дегидрооротатдегидрогеназой, чем объясняется его свойство тормозить этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом. Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит. Лефлуномид уменьшает симптомы и замедляет прогрессирование поражения суставов при активной форме ревматоидного артрита и псориатического артрита.

По данным ВОЗ нежелательные реакции классифицированы в соответствии с частотой их развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных установить частоту возникновения не представлялось возможным).

Со стороны иммунной системы:

Часто: легкие аллергические реакции (включая макуло-папулезную сыпь и другие виды сыпи), зуд, экзема, сухость кожных покровов, усиленное выпадение волос.

Нечасто: крапивница.

Очень редко: серьезные анафилактические или анафилактоидные реакции; синдром Стивенса-Джонсона (многоформная эритема); токсический эпидермальный некролиз (в настоящее время взаимосвязь с лечением лефлуномидом не может быть установлена, но не может быть исключена); васкулит, в том числе кожный некротизирующий васкулит (из-за основного заболевания причинно-следственная взаимосвязь с лечением лефлуномидом не может быть установлена).

Инфекционные и паразитарные заболевания:

Редко: развитие тяжелых инфекций и сепсиса, которые могут быть фатальными. В большинстве таких случаев пациенты получали другую иммуносупрессивную терапию и, помимо ревматического заболевания, имели сопутствующие заболевания, которые могли увеличивать предрасположенность пациентов к инфекциям. Лекарственные препараты с иммуносупрессивным действием могут делать пациента более восприимчивым к инфекциям, включая оппортунистические инфекции. Может незначительно возрасти частота возникновения ринита, бронхита и пневмонии.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования:

Известно, что при применении некоторых иммуносупрессивных препаратов увеличивается риск малигнизации, особенно риск развития лимфопролиферативных заболеваний.

Со стороны крови и лимфатической системы:

Часто: лейкопения, (количество лейкоцитов в крови >2000/мкл).

Нечасто: анемия, тромбоцитопения (количество тромбоцитов в крови менее 100000/мкл).

Редко: лейкопения (количество лейкоцитов в крови <2000/мкл), эозинофилия, панцитопения.

Очень редко: агранулоцитоз.

Недавнее предшествующее, одновременное или последующее применение потенциально миелотоксичных препаратов может быть ассоциировано с большей степенью риска гематологических нежелательных эффектов.

Со стороны нервной системы:

Часто: головная боль, головокружение, парестезия.

Нечасто: нарушение вкусового восприятия, беспокойство.

Очень редко: периферическая нейропатия.

Со стороны обмена веществ и питания:

Часто: снижение массы тела.

Нечасто: гипокалиемия.

Частота неизвестна: незначительная гиперлипидемия, незначительная гипофосфатемия, незначительное повышение активности лактатдегидрогиназы (ЛДГ), незначительное повышение активности креатинфосфокиназы (КФК), гипоурикемия за счет урикурического эффекта.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и органов средостения:

Редко: интерстициальные заболевания легких (включая интерстициальный пневмонит) с возможным летальным исходом.

Со стороны сосудов:

Часто: повышение артериального давления.

Частота неизвестна: легочная гипертензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Часто: снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, поражение слизистой оболочки полости рта (например, афтозный стоматит или изъязвление слизистой оболочки полости рта), боли в животе, колит (включая микроскопический колит).

Очень редко: панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

Часто: повышение активности «печеночных» ферментов (чаще — АЛТ, реже — гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТП), щелочной фосфатазы (ЩФ)), гипербилирубинемия.

Редко: гепатит, желтуха/холестаз.

Очень редко: тяжелые поражения печени (печеночная недостаточность, острый некроз печени), которые могут быть фатальными.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

Частота неизвестна: дискоидная красная волчанка, пустулезный псориаз или обострение псориаза, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) (см. раздел «Особые указания»).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной тканы:

Частота неизвестна: тендосиновит и разрыв сухожилий (взаимосвязь с лечением лефлуномидом не установлена).

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

Частота неизвестна: почечная недостаточность.

Со стороны половых органов и молочной железы:

Частота неизвестна: незначительное снижение концентрации спермы, общего числа сперматозоидов и их подвижности.

Общие реакции и реакции в месте введения:

Часто: астения.

С гепатотоксичными лекарственными средствами (ЛС) и веществами (включая этанол) или гематотоксичными и иммуносупрессивными ЛС

Усиление побочных явлений может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных ЛС и веществ (включая этанол) или гематотоксичных и иммуносупрессивных ЛС, или когда прием этих ЛС начинают после лечения лефлуномидом без процедуры «отмывания» (см. раздел «Особые указания»).

С метотрексатом

У некоторых (5 из 30) пациентов с ревматоидным артритом при одновременном приеме лефлуномида (10–20 мг в сутки) и метотрексата (10–25 мг в неделю) наблюдалось 2–3-кратное повышение активности «печеночных» ферментов в крови, а у других 5 пациентов наблюдалось более чем 3-кратное повышение активности печеночных ферментов в крови. Во всех случаях эти явления исчезали: у 2-х пациентов при продолжении приема обоих препаратов, а у 3-х пациентов после прекращения приема лефлуномида. Поэтому, несмотря на то, что в целом нет необходимости в периоде «ожидания» при переходе с приема лефлуномида на прием метотрексата, рекомендуется тщательный контроль активности «печеночных» ферментов в плазме крови в начале лечения после перевода пациента с приема лефлуномида на прием метотрексата.

С варфарином

Сообщалось о случаях повышения протромбинового времени при одновременном применении лефлуномида и варфарина. В клинико-фармакологическом исследовании наблюдалось фармакодинамическое взаимодействие варфарина с А771726 (см. ниже). Поэтому при одновременном применении лефлуномида и варфарина рекомендуется тщательный контроль международного нормализованного отношения (МНО).

Вакцинация

Нет никаких клинических данных относительно эффективности и безопасности вакцинации, проводимой на фоне терапии лефлуномидом. Тем не менее, не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами. При планировании вакцинации живыми вакцинами после отмены лефлуномида следует учитывать его длительный Т_1/2.

С пищей

Степень абсорбции лефлуномида не нарушается при его одновременном приеме с пищей.

Влияние приема других ЛС на лефлуномид

Исследования in vitro, проведенные на микросомах печени человека показали, что в метаболизме лефлуномида участвуют изоферменты цитохрома Р450 CYP1А2, CYP2C19 и CYP3A4.

Исследование взаимодействия in vivo лефлуномида и циметидина (неспецифического слабого ингибитора изоферментов цитохрома Р450) показало отсутствие существенного влияния циметидина на системную экспозицию А771726.

После приема однократной дозы лефлуномида субъектам, получавшим многократные дозы рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома Р450), максимальные концентрации (C_max) А771726 в плазме крови возрастали примерно на 40%, тогда как площадь под кривой концентрация-время (AUC) существенно не изменилась. Механизм данного эффекта не ясен. Следует учитывать возможность продолжения повышения концентрации лефлуномида в крови у пациентов, одновременно принимающих многократные дозы лефлуномида и рифампицина.

Применение колестирамина или активированного угля приводит к быстрому и значительному снижению концентрации А771726 в плазме крови, что обусловлено нарушением кишечно-печеночной рециркуляции А771726 и/или его диализа в желудочно-кишечном тракте.

Влияние лефлуномида на другие ЛС

Субстраты транспортного белка резистентности рака молочной железы (BCRP):

Хотя наблюдалось фармакокинетическое взаимодействие А771726 с субстратами BCRP (розувастатин), у 12 пациентов не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10–20 мг в сутки) и метотрексатом (субстратом BCRP, 10–25 мг в неделю).

В исследованиях по взаимодействию ЛС было продемонстрировано отсутствие значимого лекарственного взаимодействия между лефлуномидом и трехфазными пероральными контрацептивными средствами. В исследовании, где здоровые добровольцы женского пола принимали лефлуномид совместно с трехфазными пероральными контрацептивными препаратами, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола, никакого снижения контрацептивного эффекта таблеток обнаружено не было, а фармакокинетика А771726 полностью укладывалась в свой обычный диапазон. Наблюдалось фармакокинетическое взаимодействие контрацептивных средств с А771726 (см. ниже).

Были проведены исследования по фармакокинетическим и фармакодинамическим взаимодействиям метаболита А771726. Так как указанные лекарственные взаимодействия не могут быть исключены при применении лефлуномида в рекомендованных дозах, представленные ниже результаты исследований и рекомендации следует принимать во внимание у пациентов, получающих лечение лефлуномидом.

Влияние на репаглинид (субстрат CYP2C8)

После повторных доз А771726 наблюдалось увеличение средних значений С_max в плазме крови и AUC репаглинида (в 1,7 и 2,4 раза соответственно), подтверждающее, что А771726 является ингибитором изофермента CYP2C8 in vivo. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами, одновременно принимающими лекарственные средства, метаболизирующиеся с помощью изофермента CYP2C8 (например, репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или росиглитазон), так как в этом случае возможно увеличение их системной экспозиции.

Влияние на кофеин (субстрат CYP1A2)

Применение повторных доз А771726 снижало средние значения С_max и AUC кофеина (на 18% и 55%, соответственно), что подтверждает то, что А771726 может быть слабым индуктором изофермента CYP1A2 in vivo. Поэтому при совместном применении с препаратами, метаболизирующимися с помощью изофермента CYP1A2 (например, дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин), следует соблюдать осторожность, так как это может приводить к уменьшению эффективности этих ЛС.

Субстраты транспортера органических анионов 3 (ОАТЗ)

После повторных доз А771726 наблюдалось увеличение средних значений С_max и AUC цефаклора (в 1,43 и 1,54 раза соответственно), подтверждающее, что А771726 является ингибитором ОАТЗ in vivo. Поэтому при одновременном применении лефлуномида и субстратов ОАТЗ (например, индометацин, кетопрофен, фуросемид, цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, циметидин, метотрексат, зидовудин) рекомендуется соблюдать осторожность.

Субстраты BCRP и/или транспортирующие органические анионы полипептиды В1 и ВЗ (ОАТР1В1/ВЗ)

После повторных доз А771726 наблюдалось увеличение средних значений С_max и AUC розувастатина (в 2,65 и 2,51 раза, соответственно). Однако не наблюдалось заметного влияния этого эффекта на активность ГМГ-КоА-редуктазы. При одновременном применении доза розувастатина не должна превышать 10 мг 1 раз в сутки. Для других субстратов BCRP (например, метотрексата, топотекана, сульфасалазина, даунорубицина, доксорубицина) и семейства субстратов белка переносчика органических анионов (ОАГР), особенно ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатина, аторвастатина, правастатина, метотрексата, натеглинида, репаглинида, рифампицина) следует также соблюдать осторожность при их совместном применении. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков и симптомов, указывающих на увеличение системной экспозиции этих лекарственных средств, также, у этих пациентов следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы таких лекарственных средств.

Пероральные контрацептивные средства (содержащие 0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг левоноргестрела)

После повторных доз А771726 наблюдалось увеличение средних значений С_max и AUC_0-24 этинилэстрадиола (в 1,58 и 1,54 раза, соответственно) и С_max и AUC_0-24 левоноргестрела (в 1,33 и 1,41 раза, соответственно), однако нежелательного воздействия этого взаимодействия на эффективность пероральных контрацептивных средств не ожидается. Рекомендуется учитывать тип перорального контрацептивного средства.

Влияние на варфарин (субстрат CYP2C9)

Повторные дозы А771726 не оказывают влияния на фармакокинетику S-варфарина, что указывает на то, что А771726 не является ингибитором или индуктором изофермента CYP2C9. Однако при одновременном применении А771726 и варфарина наблюдалось снижение на 25% максимальных значений МНО по сравнению с таковыми при приеме одного варфарина. Поэтому, при одновременном применении лефлуномида с варфарином следует тщательно контролировать МНО.

Другие взаимодействия

Если пациент уже принимает нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и/или глюкокортикостероиды, их можно продолжать принимать после начала лечения лефлуномидом.

В настоящее время нет сведений относительно совместного применения лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (например, хлорохином и гидроксихлорохином), препаратами золота (в/м или перорально), пеницилламином, азатиоприном и другими иммунодепрессантами (за исключением метотрексата, см. выше). Неизвестен риск, связанный с проведением комплексной терапии, особенно при длительном лечении. Поскольку такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергидной токсичности (например, гепатотоксичности или токсического воздействия на кровь), комбинации данного препарата с другими базисными препаратами (например, метотрексатом) нежелательны. Недавнее предшествующее, одновременное или последующее применение потенциально миелотоксичных агентов может ассоциироваться с большей степенью риска развития нарушений со стороны крови.

Имелись сообщения о хронической передозировке у пациентов, получавших лефлуномид в дозе, до 5 раз превышающей рекомендуемую суточную дозу, а также сообщения об острой передозировке у взрослых и детей. В большинстве случаев передозировки не сообщалось о развитии нежелательных явлений. Возникающие нежелательные явления были сопоставимы с профилем безопасности лефлуномида. Наиболее часто наблюдавшимися нежелательными явлениями были диарея, боль в животе, лейкопения, анемия и повышение активности «печеночных» ферментов.

Лечение: в случае передозировки или токсичности рекомендуется принимать колестирамин или активированный уголь, чтобы ускорить очищение организма. Колестирамин, принимаемый тремя здоровыми добровольцами перорально по 8 г 3 раза в сутки в течение 24 ч, снизил концентрацию А771726 в плазме крови примерно на 40% — через 24 ч и на 49–65% — через 48 ч. Показано, что введение активированного угля (порошка, превращенного в суспензию) перорально или через желудочный зонд (50 г каждые 6 ч в течение суток) уменьшило концентрацию активного метаболита А771726 в плазме крови на 37% — через 24 ч и на 48% — через 48 ч.

Данные процедуры «отмывания» можно повторить по клиническим показаниям. Исследования с гемодиализом и хроническим амбулаторным перитонеальным диализом (ХАПД) указывают, что. А771726, главный метаболит лефлуномида, не способен выводиться путем диализа.