Клацид в Брянске

Гранулированныйпорошок с фруктовым ароматом от белого до светло-желтого цвета. Привстряхивании с водой образуется непрозрачная суспензия от белого досветло-желтого цвета с фруктовым ароматом.

Всасывание

Первыеданные по фармакокинетике были получены при изучении таблеток кларитромицина.Препарат быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Абсолютнаябиодоступность таблеток кларитромицина по 250 мг составляет примерно 50%.Пища несколько задерживала начало всасывания и образование активного метаболита14‑ОН-кларитромицина, однако не влияла на биодоступность препарата.

Распределение,метаболизм и выведение

In vitro

Висследованиях in vitro связываниекларитромицина с белками плазмы составляло в среднем около 70% при клиническизначимых концентрациях от 0,45 до 4,5 мкг/мл.

Здоровые

Биодоступностьи фармакокинетику суспензии кларитромицина изучали у здоровых взрослых и детей.При однократном приеме у взрослых общая биодоступность суспензии былаэквивалентной таковой для таблеток (в обоих случаях доза составляла250 мг) или несколько превышала ее. Как и в случае таблеток, пищанесколько задерживала всасывание суспензии кларитромицина, но не влияла наобщую биодоступность препарата. Максимальная концентрация (C_max), площадь под кривой«концентрация-время» (AUC) ипериод полувыведения (T_1/2)кларитромицина при приеме детской суспензии (после еды) составляли 0,95 мкг/мл, 6,5 мкг.ч/мли 3,7 часов соответственно, а при приеме таблетки 250 мг (натощак)— 1,10 мкг/мл, 6,3 мкг.ч/мли 3,3 часа соответственно.

Приприеме суспензии кларитромицина в дозе 250 мг каждые 12 часов у взрослых равновесные концентрации в крови достигались кприему пятой дозы. При этом параметры фармакокинетики были следующими: C_max — 1,98 мкг/мл,AUC — 11,5 мкг.ч/мл, время достижения максимальной концентрации (T_max) — 2,8 часаи Т_1/2 — 3,2 часадля кларитромицина и, соответственно — 0,67; 5,33; 2,9 и 4,9 для 14‑ОН-кларитромицина.

Уздоровых людей сывороточные концентрации достигали максимума в течение 2 часов после приема внутрь натощак. При приеме препарата в форметаблеток в дозе 250 мг каждые 12 часовпиковые равновесные концентрации кларитромицина в сыворотке крови достигались втечение 2–3 дней и составляли приблизительно 1 мкг/мл.Соответствующие пиковые концентрации для дозы 500 мг каждые 12 часов составляли от 2 мкг/млдо 3 мкг/мл.

Периодполувыведения кларитромицина составлял 3–4 часа при приеме таблеток 250 мгкаждые 12 часов, но возрастал до 5–7 часов после приема 500 мг каждые12 часов. Максимальная равновесная концентрация основного метаболита,14‑ОН-кларитромицина, составляет около 0,6 мкг/мл,а период полувыведения при приеме препарата в дозе 250 мг каждые 12 часов равен 5–6 часов.При приеме кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 часовмаксимальная равновесная концентрация 14‑ОН-кларитромицина несколько выше(до 1 мкг/мл), а период полувыведения составляет около 7 часов. При применении обеих доз равновесные концентрацииметаболита обычно достигаются в течение 2–3 дней.

Приприменении кларитромицина в дозе 250 мг каждые 12 часовпримерно 20% дозы выводится почками в неизмененном виде. При приемекларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 часовпочками в неизмененном виде выводится примерно 30% дозы. Почечный клиренскларитромицина существенно не зависит от дозы и примерно равен нормальнойскорости клубочковой фильтрации. Основным метаболитом, определяемым в моче,является 14‑ОН-кларитромицин, доля которого составляет 10–15% от дозы(250 или 500 мг каждые 12 часов).

Пациенты

Кларитромицини его метаболит 14‑ОН-кларитромицин быстро проникают в ткани и жидкостиорганизма. Тканевые концентрации обычно в несколько раз выше сывороточных. Втаблице приведены примеры тканевых и сывороточных концентраций:

Удетей, нуждавшихся в пероральном лечении антибиотиками, кларитромициндемонстрировал высокую биодоступность, при этом профиль его фармакокинетики былсходным с таковым у взрослых, принимавших ту же лекарственную форму. Препаратбыстро и хорошо всасывается у детей. Пища несколько задерживает всасываниекларитромицина, однако не оказывает существенного влияния на его биодоступностьили фармакокинетические свойства. Равновесные параметры фармакокинетикикларитромицина, достигнутые через 5 дней (девятая доза), были следующими: C_max — 4,60 мкг/мл,AUC — 15,7 мкг.ч/мл и _Tmax —2,8 ч; соответствующие значения для метаболита 14‑ОН-кларитромицинаравнялись 1,64 мкг/мл, 6,69 мкг.ч/мли 2,7 ч соответственно. Расчетные периоды полувыведения кларитромицина иего метаболита равняются 2,2 и 4,3 часасоответственно.

Убольных средним отитом через 2,5 часапосле приема пятой дозы (7,5 мг/кг два раза в сутки) средние концентрациикларитромицина и его метаболита в жидкости среднего уха составили 2,53 и 1,27 мкг/г. Концентрации препарата и его метаболита в два разапревосходили сывороточные концентрации.

Нарушениефункции печени

Равновесныеконцентрации кларитромицина у пациентов с нарушением функции печени неотличаются от таковых у здоровых людей, в то время как концентрации 14‑ОН-кларитромицинабыли ниже. Снижение образования 14‑ОН-кларитромицина у пациентов снарушением функции печени по крайней мере частично нивелировалось увеличениемпочечного клиренса кларитромицина по сравнению с таковым у здоровых людей.

Нарушениефункции почек

Фармакокинетикакларитромицина изменялась также у пациентов с нарушением функции почек,получавших препарат в повторных дозах по 500 мг. У таких больныхконцентрации в плазме, период полувыведения, максимальная концентрация (C_max), минимальная концентрация (C_min) и AUC кларитромицина и его метаболита были выше, чем у здоровых людей.Отклонения этих параметров коррелировали со степенью почечной недостаточности:при более выраженном нарушении функции почек различия были более значительными(см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациентыпожилого возраста

Упациентов пожилого возраста концентрация кларитромицина и его метаболита 14‑ОН-кларитромицинав крови была выше, а выведение медленнее, чем у группы молодых людей (приприеме кларитромицина в повторных дозах по 500 мг). Однако после коррекциирезультатов с учетом почечного клиренса креатинина (КК) не было отличий в обеихгруппах. Таким образом, основное влияние на фармакокинетические параметрыкларитромицина оказывает функция почек, а не возраст.

Пациентыс микобактериальными инфекциями

Равновесныеконцентрации кларитромицина и 14‑ОН-кларитромицина у больных с ВИЧ‑инфекцией,получавших кларитромицин в обычных дозах (таблетки для взрослых, суспензия длядетей), были сходными с таковыми у здоровых людей. Однако при приемекларитромицина в более высоких дозах, которые могут потребоваться для лечениямикобактериальных инфекций, концентрации антибиотика могут значительнопревышать обычные.

Удетей с ВИЧ‑инфекцией, принимавших кларитромицин в дозе15–30 мг/кг/сут в два приема, равновесные значения C_max обычно составляли от 8 до 20 мкг/мл. Однако у детей с ВИЧ‑инфекцией, получавших суспензиюкларитромицина в дозе 30 мг/кг/сут в два приема, C_maxдостигала 23 мкг/мл. При приеме препарата в более высоких дозах отмечалосьудлинение периода полувыведения по сравнению с таковым у здоровых людей,получавших кларитромицин в обычных дозах. Повышение концентрации в плазме иудлинение периода полувыведения при применении кларитромицина в более высокихдозах связано с нелинейной фармакокинетикой препарата.

Кларитромицинявляется полусинтетическим антибиотиком группы макролидов и оказываетантибактериальное действие, взаимодействуя с 50S рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и подавляясинтез белка бактерий, чувствительных к нему.

Кларитромицинпродемонстрировал высокую активность in vitro вотношении как стандартных лабораторных штаммов бактерий, так и выделенных убольных в ходе клинической практики. Проявляет высокую активность в отношениимногих аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательныхмикроорганизмов. Минимальные подавляющие концентрации (МПК) кларитромицина длябольшинства возбудителей меньше, чем МПК эритромицина в среднем на одно log₂ разведение.

Кларитромицинin vitro высокоактивен в отношении Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumoniae. Оказываетбактерицидное действие в отношении Helicobacter pylori; даннаяактивность кларитромицина выше при нейтральном pH, чем при кислом. Кроме того,данные in vitro и in vivo указываютна то, что кларитромицин действует на клинически значимые виды микобактерий. Enterobacteriaceae и Pseudomonas spp., также как и другие не ферментирующие лактозу грамотрицательныебактерии, не чувствительны к кларитромицину.

Активностькларитромицина в отношении большинства штаммов перечисленных нижемикроорганизмов доказана как in vitro, так и в клинической практике при заболеваниях, перечисленных вразделе «Показания к применению».

Аэробныеграмположительные микроорганизмы

Staphylococcus aureus

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Listeria monocytogenes

Аэробныеграмотрицательные микроорганизмы

Haemophilusinfluenzae

Haemophilusparainfluenzae

Moraxellacatarrhalis

Neisseriagonorrhoeae

Legionellapneumophila

Другие микроорганизмы

Mycoplasmapneumoniae

Chlamydiapneumoniae (TWAR)

Микобактерии

Mycobacteriumleprae

Mycobacteriumkansasii

Mycobacteriumchelonae

Mycobacteriumfortuitum

Mycobacteriumavium complex (MAC) — комплекс, включающий: Mycobacterium avium,Mycobacterium intracellulare

Продукциябета-лактамазы не оказывает влияния на активность кларитромицина. Большинствоштаммов стафилококков, резистентных к метициллину и оксациллину, обладаютустойчивостью и к кларитромицину.

Helicobacter pylori

ЧувствительностьH. pylori ккларитромицину изучалась на изолятах H. pylori, выделенныхот 104 пациентов, до начала терапии препаратом. У 4 пациентов быливыделены резистентные к кларитромицину штаммы H. pylori, у 2‑х — штаммы с умереннойрезистентностью, у остальных 98 пациентовизоляты H. pylori быличувствительны к кларитромицину.

Кларитромициноказывает действие in vitro в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов (однакобезопасность и эффективность использования кларитромицина в клиническойпрактике не подтверждена клиническими исследованиями, и практическое значениеостается неясным):

Аэробныеграмположительные микроорганизмы

Streptococcus agalactiae

Streptococci (группы С, F, G)

Viridans group streptococci

Аэробныеграмотрицательные микроорганизмы

Bordetella pertussis

Pasteurella multocida

Анаэробныеграмположительные микроорганизмы

Clostridiumperfringens

Peptococcusniger

Propionibacteriumacnes

Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы

Bacteroidesmelaninogenicus

Спирохеты

Borreliaburgdorferi

Treponemapallidum

Кампилобактерии

Campylobacterjejuni

Основнымметаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологическиактивный метаболит 14‑гидроксикларитромицин (14‑ОН-кларитромицин).Микробиологическая активность метаболита такая же, как у исходного соединенияили в 1–2 раза слабее в отношении большинства микроорганизмов. Исключениесоставляет Н. influenzae, вотношении которой эффективность метаболита в два раза выше. Исходное соединениеи его основной метаболит оказывают либо аддитивный, либо синергический эффект вотношении Н. influenzae в условиях in vitro иin vivo в зависимости от штамма бактерий.

Тестна чувствительность

Количественныеметоды, требующие измерения диаметра зоны подавления роста, дают наиболееточные оценки чувствительности бактерий к антимикробным препаратам. Одна изрекомендуемых методик для определения чувствительности использует диски,импрегнированные 15 мкг кларитромицина (диско-диффузионный методКирби-Бауэра); при интерпретации теста диаметры зон подавления ростакоррелируют со значениями МПК кларитромицина. Значения МПК определяются методомразведения в бульоне или в агаре. При использовании этих методик, отчет излаборатории о том, что штамм является «чувствительным», указывает на то, чтовозбудитель инфекции, вероятно, ответит на лечение. Ответ «резистентный»указывает на то, что возбудитель, возможно, не ответит на лечение. Ответ«промежуточная резистентность» предполагает, что терапевтический эффектпрепарата может быть неоднозначен или микроорганизм может оказатьсячувствительным при использовании более высоких доз препарата. (Промежуточнаярезистентность также называется «умеренной резистентностью»).

Применение следующих препаратов совместно с кларитромицином противопоказано в связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов

Цизаприд, пимозид, терфенадин и астемизол

При совместном приеме кларитромицина с цизапридом, пимозидом, терфенадином или астемизолом сообщалось о повышении концентрации последних в плазме крови, что может привести к увеличению интервала QT и появлению сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и желудочковую тахикардию типа "пируэт".

Алкалоиды спорыньи

Постмаркетинговые исследования показывают, что при совместном применении кларитромицина с эрготамином или дигидроэрготамином возможны следующие эффекты, связанные с острым отравлением препаратами группы эрготаминов: сосудистый спазм, ишемия конечностей и других тканей, включая ЦНС. Одновременное применение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано.

Мидазолам для перорального применения

При совместном применении мидазолама и кларитромицина в форме таблеток (500 мг 2 раза/сут) отмечалось увеличение AUC мидазолама в 7 раз после перорального приема. Одновременный прием кларитромицина с мидазоламом для перорального применения противопоказан.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Совместный прием кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказан в связи с тем, что данные статины в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP3A4, и совместное применение с кларитромицином повышает их сывороточные концентрации, что приводит к повышению риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о случаях рабдомиолиза у пациентов, принимавших кларитромицин совместно с данными препаратами. В случае необходимости применения кларитромицина следует прекратить прием ловастатина или симвастатина на время терапии.

Кларитромицин следует применять с осторожностью при комбинированной терапии со статинами. В случае необходимости совместного приема рекомендуется принимать наименьшую дозу статина. Рекомендуется применять статины, не зависящие от метаболизма CYP3A (например, флувастатин). Следует контролировать развитие признаков и симптомов миопатии.

Влияние других лекарственных препаратов на кларитромицин

Препараты, являющиеся индукторами CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтической концентрации кларитромицина, что приводит к снижению его эффективности. Кроме того, необходимо наблюдать за концентрацией индуктора изофермента СYР3А в плазме крови, которая может повыситься из-за ингибирования CYP3A кларитромицином. При совместном применении рифабутина и кларитромицина наблюдалось повышение плазменной концентрации рифабутина и снижение сывороточной концентрации кларитромицина с повышенным риском развития увеита.

Следующие препараты обладают доказанным или предполагаемым влиянием на концентрацию кларитромицина в плазме крови; в случае их совместного применения с кларитромицином может потребоваться коррекция доз или переход на альтернативное лечение.

Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин

Сильные индукторы системы цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина и, таким образом, понижать концентрацию кларитромицина в плазме и вместе с тем повышать концентрацию 14-ОН-кларитромицина - метаболита, также являющегося микробиологически активным. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина отличается в отношении различных бактерий, терапевтический эффект может снижаться при совместном применении кларитромицина и индукторов ферментов.

Этравирин

Концентрация кларитромицина снижается при использовании этравирина, но повышается концентрация активного метаболита 14-ОН-кларитромицина. Поскольку 14-ОН-кларитромицин обладает низкой активностью по отношению к инфекциям Mycobacterium avium complex (MAC), может меняться общая активность в отношении их возбудителей, поэтому для лечения MAC следует рассматривать альтернативное лечение.

Флуконазол

Совместный прием флуконазола в дозе 200 мг ежедневно и кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза/сут у 21 здорового добровольца привел к увеличению среднего значения минимальной равновесной концентрации кларитромицина (C_min) и AUC на 33% и 18% соответственно. При этом совместный прием значительно не влиял на среднюю равновесную концентрацию активного метаболита 14-ОН-кларитромицина. Коррекция дозы кларитромицина в случае сопутствующего приема флуконазола не требуется.

Ритонавир

Фармакокинетическое исследование показало, что совместный прием ритонавира в дозе 200 мг каждые 8 ч и кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 ч привел к заметному подавлению метаболизма кларитромицина. При совместном приеме ритонавира C_max кларитромицина увеличилась на 31%, C_min увеличилась на 182% и AUC увеличилась на 77%. Было отмечено полное подавление образования 14-ОН-кларитромицина. Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицина уменьшение его дозы у пациентов с нормальной почечной функцией не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью целесообразно рассмотреть следующие варианты коррекции дозы: при КК 30-60 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%; при КК менее 30 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 75%. Ритонавир не следует совместно принимать с кларитромицином в дозах, превышающих 1 г/сут.

Сходные коррекции доз должны рассматриваться у пациентов со сниженной функцией почек, если ритонавир используется как фармакокинетический "усилитель" при применении других ингибиторов протеазы ВИЧ, включая атазанавир и саквинавир.

Действие кларитромицина на другие лекарственные препараты

Антиаритмические препараты (хинидин и дизопирамид)

Возможно возникновение желудочковой тахикардии типа "пируэт" при совместном применении кларитромицина и хинидина или дизопирамида. При одновременном приеме кларитромицина с этими препаратами следует регулярно проводить контроль электрокардиограммы на предмет увеличения интервала QT, а также следует контролировать сывороточные концентрации этих препаратов.

При постмаркетинговом применении сообщалось о случаях развития гипогликемии при совместном приеме кларитромицина и дизопирамида. Необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида.

Пероральные гипогликемические средства/инсулин

При совместном применении кларитромицина и пероральных гипогликемических средств (например, производные сульфонилмочевины) и/или инсулина может наблюдаться выраженная гипогликемия. Одновременное применение кларитромицина с некоторыми гипогликемическими препаратами (например, натеглинид, пиоглитазон, репаглинид и росиглитазон) может привести к ингибированию изофермента CYP3A кларитромицином, в результате чего может развиться гипогликемия. Рекомендуется тщательный контроль концентрации глюкозы.

Взаимодействие, обусловленное CYP3A

Совместный прием кларитромицина, который, как известно, ингибирует изофермент CYP3A, и препаратов, первично метаболизирующихся CYP3A, может ассоциироваться с взаимным повышением их концентраций, что может усилить или продлить как терапевтические, так и побочные эффекты. Кларитромицин следует с осторожностью применять пациентам, получающим препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP3A, особенно если эти препараты имеют узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин), и/или интенсивно метаболизируется этим ферментом. В случае необходимости должна проводиться коррекция дозы препарата, принимаемого вместе с кларитромицином. Также, по возможности, должен проводиться мониторинг сывороточных концентраций препаратов, первично метаболизирующихся CYP3A.

Метаболизм следующих препаратов/классов осуществляется тем же изоферментом CYP3A , что и метаболизм кларитромицина, например, алпразолам, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, непрямые антикоагулянты (например, варфарин), атипичные антипсихотические средства (например, кветиапин), хинидин, рифабутин, силденафил, такролимус, триазолам и винбластин. Также к агонистам CYP3A относятся следующие препараты, противопоказанные к совместному применению с кларитромицином: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин, ловастатин, симвастатин и алкалоиды спорыньи. К препаратам, взаимодействующим подобным образом через другие изоферменты в рамках системы цитохрома Р450, относятся фенитоин, теофиллин и вальпроевая кислота.

Непрямые антикоагулянты

При совместном приеме варфарина и кларитромицина возможно кровотечение, выраженное увеличение MHO и протромбинового времени. В случае совместного применения с варфарином или другими непрямыми антикоагулянтами необходимо контролировать MHO и протромбиновое время.

Омепразол

Кларитромицин (по 500 мг каждые 8 ч) исследовался у здоровых взрослых добровольцев в комбинации с омепразолом (по 40 мг ежедневно). При совместном применении кларитромицина и омепразола равновесные плазменные концентрации омепразола были увеличены (C_max, AUC_0-24, и T_1/2 увеличились на 30%, 89% и 34% соответственно). Среднее значение рН желудка в течение 24 ч составило 5.2 при приеме омепразола в отдельности и 5.7 при приеме омепразола совместно с кларитромицином.

Силденафил, тадалафил и варденафил

Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется, по крайней мере, частично с участием изофермента CYP3A. В то же время изофермент CYP3A может ингибироваться в присутствии кларитромицина. Совместное применение кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом может привести к увеличению ингибирующего воздействия на фосфодиэстеразу. При применении этих препаратов совместно с кларитромицином следует рассмотреть возможность уменьшения дозы силденафила, тадалафила и варденафила.

Теофиллин, карбамазепин

При совместном применении кларитромицина и теофиллина или карбамазепина возможно повышение концентрации данных препаратов в системном кровотоке.

Толтеродин

Первичный метаболизм толтеродина осуществляется через 2D6 изоформу цитохрома Р450 (CYP2D6). Однако в части популяции, лишенной CYP2D6, метаболизм происходит через CYP3A. В этой группе населения подавление CYP3A приводит к значительно более высоким концентрациям толтеродина в сыворотке. В популяции с низким уровнем метаболизма через CYP2D6 может потребоваться снижение дозы толтеродина в присутствии ингибиторов CYP3А, таких как кларитромицин.

Бензодиазепины (например, алпразолам, мидазолам, триазолам)

При совместном применении мидазолама и кларитромицина в форме таблеток (500 мг 2 раза/сут) отмечалось увеличение AUC мидазолама в 2.7 раза после в/в введения мидазолама. Если вместе с кларитромицином применяется в/в форма мидазолама, следует тщательно контролировать состояние пациента для возможной коррекции дозы. Введение лекарственного препарата через слизистую оболочку полости рта, которое дает возможность обойти пресистемную элиминацию лекарственного препарата, скорее всего, приведет к взаимодействию аналогичному тому, которое наблюдается при в/в введении мидазолама, а не при пероральном приеме.

Такие же меры предосторожности следует применять и к другим бензодиазепинам, которые метаболизируются изоферментом CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, выведение которых не зависит от изофермента CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), маловероятно клинически значимое взаимодействие с кларитромицином.

При совместном применении кларитромицина и триазолама возможно воздействие на ЦНС, например, сонливость и спутанность сознания. В связи с этим, в случае совместного применения, рекомендуется следить за симптомами нарушения ЦНС.

Взаимодействие с другими препаратами

Колхицин

Колхицин является субстратом как изофермента CYP3A, так и белка-переносчика P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды являются ингибиторами изофермента CYP3A и Pgp. При совместном приеме кларитромицина и колхицина ингибирование Pgp и/или изофермента CYP3A может привести к усилению действия колхицина. Зарегистрированы постмаркетинговые сообщения о случаях отравления колхицином при его одновременном приеме с кларитромицином, чаще у пожилых пациентов. Некоторые из описанных случаев происходили с пациентами, страдающими почечной недостаточностью. Как сообщалось, некоторые случаи заканчивались летальным исходом. Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано.

Дигоксин

Предполагается, что дигоксин является субстратом для Pgp. Известно, что кларитромицин ингибирует Pgp. При совместном приеме кларитромицина и дигоксина ингибирование Pgp кларитромицином может привести к усилению действия дигоксина. Постмаркетинговые исследования показали, что совместный прием дигоксина и кларитромицина также может привести к повышению сывороточной концентрации дигоксина. У некоторых пациентов отмечались клинические симптомы отравления дигоксином, включая потенциально летальные аритмии. При совместном приеме кларитромицина и дигоксина следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке.

Зидовудин

Одновременный прием таблеток кларитромицина и зидовудина взрослыми ВИЧ-инфицированными пациентами может привести к снижению равновесной концентрации зидовудина. Поскольку кларитромицин влияет на всасывание зидовудина при пероральном приеме, взаимодействия можно в значительной степени избежать, принимая кларитромицин и зидовудин с интервалом в 4 ч. Подобного взаимодействия не наблюдали у ВИЧ-инфицированных детей, принимавших детскую суспензию кларитромицина с зидовудином или дидезоксиинозином. Поскольку кларитромицин может препятствовать всасыванию зидовудина при их одновременном приеме внутрь у взрослых пациентов, подобное взаимодействие вряд ли возможно при использовании кларитромицина в/в.

Фенитоин и вальпроевая кислота

Имеются данные о взаимодействии ингибиторов изофермента CYP3A (включая кларитромицин) с препаратами, которые не метаболизируются с помощью изофермента CYP3A (фенитоином и вальпроевой кислотой). Для данных препаратов, при совместном применении с кларитромицином, рекомендуется определение их сывороточных концентраций, т.к. имеются сообщения об их повышении.

Двунаправленное взаимодействие лекарственных средств

Атазанавир

Кларитромицин и атазанавир являются как субстратами, так и ингибиторами изофермента CYP3A. Существует свидетельство двунаправленного взаимодействия этих препаратов. Совместное применение кларитромицина (500 мг 2 раза/сут) и атазанавира (400 мг 1 раз/сут) может привести к двукратному увеличению воздействия кларитромицина и уменьшению воздействия 14-OH-кларитромицина на 70%, с увеличением AUC атазанавира на 28%. Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицина уменьшение его дозы у пациентов с нормальной функцией почек не требуется. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (KK 30-60 мл/мин) доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%. У пациентов с KK менее 30 мл/мин дозу кларитромицина следует снизить на 75%, используя для этого соответствующую лекарственную форму кларитромицина. Кларитромицин в дозах, превышающих 1000 мг/сут, нельзя применять совместно с ингибиторами протеаз.

Блокаторы медленных кальциевых каналов

При одновременном применении кларитромицина и блокаторов медленных кальциевых каналов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем), следует соблюдать осторожность, поскольку существует риск возникновения артериальной гипотензии. Плазменные концентрации кларитромицина, также как и блокаторов медленных кальциевых каналов, могут повышаться при одновременном применении. Артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактатацидоз возможны при одновременном приеме кларитромицина и верапамила.

Итраконазол

Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A, что определяет двунаправленное взаимодействие препаратов. Кларитромицин может повысить концентрацию итраконазола в плазме, в то время как итраконазол может повысить плазменную концентрацию кларитромицина. Пациентов, одновременно принимающих итраконазол и кларитромицин, следует тщательно обследовать на наличие симптомов усиления или увеличения длительности фармакологических эффектов этих препаратов.

Саквинавир

Кларитромицин и саквинавир являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A, что определяет двунаправленное взаимодействие препаратов. Одновременное применение кларитромицина (500 мг 2 раза/сут) и саквинавира (в мягких желатиновых капсулах, 1200 мг 3 раза/сут) у 12 здоровых добровольцев вызывало увеличение AUC и C_max саквинавира на 177% и 187% соответственно в сравнении с приемом саквинавира в отдельности. Значения AUC и C_max кларитромицина были приблизительно на 40% выше, чем при монотерапии кларитромицином. При совместном применении этих двух препаратов в течение ограниченного времени в дозах/составах, указанных выше, коррекция дозы не требуется. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с использованием саквинавира в мягких желатиновых капсулах могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при применении саквинавира в твердых желатиновых капсулах. Результаты исследования лекарственного взаимодействия при монотерапии саквинавиром могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии саквинавиром/ритонавиром. При приеме саквинавира совместно с ритонавиром следует учитывать потенциальное влияние ритонавира на кларитромицин.