Ипратерол (Раствор) в Брянске

Показания

Симптоматическоелечение хронических обструктивных заболеваний дыхательных путей с обратимойобструкцией дыхательных путей, таких как бронхиальная астма, хроническаяобструктивная болезнь легких (ХОБЛ), хронический обструктивный бронхит сналичием эмфиземы легких или без нее.

Противопоказания

-        Повышенная чувствительность к ипратропия бромиду, фенотеролу, а также к другим атропиноподобным веществам и вспомогательным компонентам, входящим в состав препарата.

-        Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия.

-        Тахиаритмия.

-        I триместр беременности.

С осторожностью

Закрытоугольная глаукома, артериальная гипертензия, недостаточно контролируемый сахарный диабет, недавно перенесенный инфаркт миокарда, тяжелые органические заболевания сердца и сосудов, ишемическая болезнь сердца, гипертиреоз, феохромоцитома, обструкция мочевыводящих путей, муковисцидоз, II и III триместры беременности, период грудного вскармливания, детский возраст до 6 лет.

Состав

Состав на 1 мл

Действующиевещества:

Ипратропиябромида моногидрат                                     0,261 мг

(в пересчете наипратропия бромид                                  0,25 мг)

Фенотеролагидробромид                                                  0,5 мг

Вспомогательныевещества:

Натрия бензоат                                                                    0,5мг

Динатрия эдетатадигидрат                                                0,554 мг

Лимонной кислотымоногидрат                                        1,5 мг

Натрия гидроксид                                                               доpH 3,2

Вода очищенная                                                                  до1,0 мл

Описание лекарственной формы

Прозрачнаябесцветная или со слабым желтоватым оттенком жидкость

Фармакокинетика

Терапевтическийэффект комбинации ипратропия бромида и фенотерола является следствием егоместного действия в дыхательных путях. Развитие бронходилатации непрямопропорционально фармакокинетическим показателям активных веществ.

После ингаляциив легкие обычно попадает (в зависимости от лекарственной формы и методаингаляции) 10–39% от вводимой дозы препарата. Оставшаяся часть дозы осаждаетсяв мундштуке, в ротовой полости и ротоглотке. Часть дозы, осевшая в ротоглотке,проглатывается и поступает в желудочно-кишечный тракт.

Часть дозыпрепарата, попадающая в легкие, быстро достигает системного кровотока (втечение нескольких минут).

Отсутствуютдоказательства того, что фармакокинетика комбинированного препарата отличаетсяот таковой каждого из отдельных компонентов.

Фенотерол

Проглоченнаячасть дозы метаболизируется до сульфатных конъюгатов. Абсолютная биодоступностьпри приеме внутрь низкая (около 1,5%).

Послевнутривенного введения свободный и конъюгированный фенотерол составляют в 24‑часовоманализе мочи соответственно 15% и 27% от введенной дозы. Общая системнаябиодоступность ингалируемой дозы фенотерола оценивается в 7%.

Фармакокинетическиепараметры, описывающие распределение фенотерола, рассчитаны по концентрации вплазме крови после внутривенного введения. После внутривенного введения профилиплазменная концентрация-время могут быть описаны 3-камерной фармакокинетическоймоделью, согласно которой период полувыведения составляет примерно 3 часа. Вэтой 3-камерной модели кажущийся объем распределения фенотерола в равновесномсостоянии (Vdss) составляетпримерно 189 л (~2,7 л/кг).

Около 40%фенотерола связывается с белками плазмы крови.

Доклиническиеисследования показали, что фенотерол и его метаболиты не проникают черезгематоэнцефалический барьер. Общий клиренс фенотерола — 1,8 л/мин, почечныйклиренс — 0,27 л/мин. Суммарная почечная экскреция (в течение 2 дней)меченой изотопом дозы (включая исходное соединение и все метаболиты) составлялапосле внутривенного введения 65%. Общая меченая изотопом доза, выделявшаясячерез кишечник, составляла после внутривенного введения 14,8%, после приемавнутрь — 40,2% в течение 48 часов. Общая меченая изотопом доза, выделявшаясячерез почки, составляла после приема внутрь около 39%.

Ипратропиябромид

Суммарнаяпочечная экскреция (в течение 24 часов) исходного соединения составляетпримерно 46% от величины внутривенно вводимой дозы, менее 1% от величины дозы,применяемой внутрь, и примерно 3–13% от величины ингаляционной дозы препарата.Исходя из этих данных рассчитано, что общая системная биодоступность ипратропиябромида, применяемого внутрь и ингаляционно, составляет 2% и 7–28%соответственно. Таким образом, влияние проглатываемой части ипратропия бромидана системное воздействие незначительно.

Фармакокинетическиепараметры, описывающие распределение ипратропия бромида, вычислялись наосновании его концентраций в плазме крови после внутривенного введения.Наблюдалось быстрое двухфазное снижение концентрации в плазме. Кажущийся объемраспределения в равновесном состоянии (Vdss) составилпримерно 176 л (~2,4 л/кг).

Ипратропиябромид связывается с белками плазмы крови в минимальной степени (менее чем на20%).

Доклиническиеисследования показали, что ипратропия бромид, являющийся четвертичнымпроизводным аммония, не проникает через гематоэнцефалический барьер. Периодполувыведения в конечной фазе составляет примерно 1,6 часа.

Общий клиренсипратропия бромида составляет 2,3 л/мин, а почечный клиренс — 0,9 л/мин. Послевнутривенного введения примерно 60% дозы метаболизируется путем окисления,главным образом в печени.

Суммарнаяпочечная экскреция (в течение 6 дней) меченой изотопом дозы (включая исходноесоединение и все метаболиты) составляла после внутривенного введения 72,1%,после приема внутрь — 9,3%, а после ингаляционного применения — 3,2%. Общаямеченая изотопом доза, выделявшаяся через кишечник, составляла послевнутривенного введения 6,3%, после приема внутрь — 88,5%, а послеингаляционного применения — 64,9%. Таким образом, экскреция меченой изотопомдозы после внутривенного введения осуществляется, в основном, через почки.Период полувыведения исходного соединения и метаболитов составляет 3,6 часа.Основные метаболиты, выводящиеся с мочой, связываются с мускариновымирецепторами слабо и считаются неактивными.

Фармакодинамика

ПрепаратИпратерол-натив содержит два компонента, обладающих бронхолитическойактивностью: ипратропия бромид — м-холиноблокатор, и фенотерол — β₂-адреномиметик.

Бронходилатацияпри ингаляционном введении ипратропия бромида обусловлена главным образомместным, а не системным антихолинергическим действием.

Ипратропиябромид является четвертичным производным аммония, обладающимантихолинергическими (парасимпатолитическими) свойствами. Ипратропия бромидтормозит рефлексы, вызываемые блуждающим нервом, противодействуя влияниюацетилхолина — медиатора, высвобождающегося из окончаний блуждающего нерва.Антихолинергические средства предотвращают повышение внутриклеточнойконцентрации ионов кальция, что происходит вследствие взаимодействияацетилхолина с мускариновыми рецепторами гладких мышц бронхов. Высвобождениеионов кальция опосредуется системой вторичных медиаторов, в число которыхвходят ИТФ (инозитола трифосфат) и ДАГ (диацилглицерин).

У пациентов сбронхоспазмом, связанным с хроническими обструктивными заболеваниями легких(хронический бронхит и эмфизема легких), значительное улучшение функции легких(увеличение объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) и пиковойскорости выдоха (ПСВ) на 15% и более) отмечается в течение 15 минут,максимальный эффект достигается через 1–2 часа и продолжается у большинствапациентов до 6 часов после введения.

Ипратропиябромид не оказывает отрицательного влияния на секрецию слизи в дыхательныхпутях, мукоцилиарный клиренс и газообмен.

Фенотеролизбирательно стимулирует β₂-адренорецепторыв терапевтической дозе. Стимуляция β₂‑адренорецепторовактивирует аденилатциклазу через стимуляцию G_s-белка.Стимуляция β₁‑адренорецепторовпроисходит при применении высоких доз.

Фенотеролрасслабляет гладкую мускулатуру бронхов и сосудов и противодействует развитиюбронхоспастических реакций, обусловленных влиянием гистамина, метахолина,холодного воздуха и аллергенов (реакции гиперчувствительности немедленноготипа). Сразу после применения фенотерол блокирует высвобождение медиатороввоспаления и бронхоконстрикции из тучных клеток. Кроме того, при использованиифенотерола в дозах 0,6 мг отмечается усиление мукоцилиарного клиренса.

β-адренергическоевлияние препарата на сердечную деятельность, такое как увеличение частоты исилы сердечных сокращений, обусловлено сосудистым действием фенотерола,стимуляцией β₂‑адренорецепторовсердца, а при использовании доз, превышающих терапевтические, стимуляциейβ₁-адренорецепторов.Как и при применении других β‑адренергических препаратов отмечаетсяудлинение интервала QT_C при использовании высоких доз. Прииспользовании фенотерола с помощью дозированных аэрозольных ингаляторов (ДАИ)этот эффект был непостоянным и отмечался в случае применения доз, превышавшихрекомендуемые. Однако после применения фенотерола с помощью небулайзера(раствор для ингаляций во флаконах со стандартной дозой) системное воздействиеможет быть выше, чем при использовании препарата с помощью ДАИ в рекомендуемыхдозах. Клиническая значимость этих наблюдений не установлена.

Тремор являетсянаиболее частым нежелательным эффектом при применении агонистов β‑адренорецепторов.В отличие от воздействий на гладкие мышцы бронхов к системным влияниямагонистов β-адренорецепторов может развиться толерантность, однакоклиническая значимость этого явления не выявлена.

При совместномприменении ипратропия бромида и фенотерола бронхорасширяющий эффект достигаетсяпутем воздействия на различные фармакологические мишени. Указанные активныевещества дополняют друг друга, в результате усиливается спазмолитическоедействие на мышцы бронхов и обеспечивается большая широта терапевтическогодействия при бронхолегочных заболеваниях, сопровождающихся констрикциейдыхательных путей. Взаимодополняющее действие таково, что для достиженияжелаемого эффекта требуется более низкая доза β-адренергическогокомпонента, что позволяет индивидуально подобрать эффективную дозу припрактически полном отсутствии побочных эффектов препарата Ипратерол-натив.

При остройбронхоконстрикции эффект препарата Ипратерол-натив развивается быстро, чтопозволяет использовать его при острых приступах бронхоспазма.

Побочные действия

Многие изперечисленных нежелательных эффектов могут быть следствием холинергических иβ‑адренергических свойств препарата. Ипратерол-натив, как и любаяингаляционная терапия, может вызывать местное раздражение. Неблагоприятныереакции препарата определялись на основании данных, полученных в клиническихисследованиях и в ходе фармакологического надзора за применением препарата.

Самыми частымипобочными эффектами, о которых сообщалось в клинических исследованиях, быликашель, сухость во рту, головная боль, тремор, фарингит, тошнота,головокружение, дисфония, тахикардия, ощущение сердцебиения, рвота, повышениесистолического артериального давления и нервозность.

Определениечастоты побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100,<1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000,<1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частота не можетбыть оценена по доступным данным).

Нарушения состороны иммунной системы:

редко* — анафилактическая реакция, гиперчувствительность.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

редко* —гипокалиемия;

очень редко — повышениеглюкозы в сыворотке крови.

Нарушения психики:

нечасто — нервозность;

редко — возбуждение,ментальные нарушения.

Нарушения со стороны нервной системы:

нечасто — головнаяболь, тремор, головокружение;

частотанеизвестна— гиперактивность.

Нарушения со стороны органа зрения:

редко* — глаукома,увеличение внутриглазного давления, нарушения аккомодации, мидриаз, нечеткоезрение, боль в глазах, отек роговицы, гиперемия конъюнктивы, появления ореолавокруг предметов.

Нарушения со стороны сердца:

нечасто — тахикардия,ощущение сердцебиения;

редко — аритмия,фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия*, ишемия миокарда*.

Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки исредостения:

часто — кашель;

нечасто — фарингит,дисфония;

редко — бронхоспазм,раздражение глотки, отек глотки, ларингоспазм*, парадоксальный бронхоспазм*,сухость глотки*.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

нечасто — рвота,тошнота, сухость во рту;

редко — стоматит,глоссит, нарушения моторики желудочно-кишечного тракта, диарея, запор*, отекполости рта*, изжога.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

редко — крапивница,зуд, ангионевротический отек*, гипергидроз*, сыпь, патехии.

Нарушения состороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

редко — мышечная слабость, спазм мышц, миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

редко — задержкамочи.

Лабораторные и инструментальные данные:

нечасто — повышениесистолического артериального давления;

редко — повышениедиастолического артериального давления.

* Данные побочныереакции не были выявлены в ходе клинических исследований. Оценка произведена наосновании верхней границы 95% доверительного интервала, рассчитанного по общейпопуляции пациентов.

Взаимодействия

Длительноеодновременное применение препарата Ипратерол-натив с другимиантихолинергическими препаратами не рекомендуется ввиду отсутствия данных.

β-адреномиметическиеи антихолинергические средства, производные ксантина (например, теофиллин)могут усиливать бронхорасширяющее действие препарата.

Одновременноеприменение других β-адреномиметических, антихолинергических лекарственныхсредств или производных ксантина (например, теофиллина) может приводить кусилению побочных эффектов.

Гипокалиемия,связанная с применением β-адреномиметиков, может быть усиленаодновременным назначением ксантиновых производных, глюкокортикостероидов идиуретиков. Этому факту следует уделять особое внимание при лечении пациентов стяжелыми формами обструктивных заболеваний дыхательных путей.

Гипокалиемияможет приводить к повышению риска возникновения аритмий у пациентов, получающихдигоксин. Кроме того, гипоксия может усиливать негативное влияние гипокалиемиина сердечный ритм. В подобных случаях рекомендуется проводить мониторированиеконцентрации калия в сыворотке крови.

Следует состорожностью назначать β₂-адренергическиелекарственные средства пациентам, получавшим ингибиторы моноаминоксидазы итрициклические антидепрессанты, так как эти лекарственные средства способныусиливать действие β‑адренергических средств.

Ингаляциигалогенизированных углеводородных анестетиков, например, галотана,трихлорэтилена, или энфлурана, могут усилить влияние β-адренергическихсредств на сердечно-сосудистую систему.

Совместноеприменение препарата Ипратерол-натив с кромоглициевой кислотой и/илиглюкокортикостероидами увеличивает эффективность терапии.

Передозировки

Симптомы

Симптомыпередозировки обычно связаны с действием фенотерола. Возможно появлениесимптомов, обусловленных избыточной стимуляцией β-адренорецепторов.Наиболее вероятно появление тахикардии, ощущения сердцебиения, тремора,повышения или понижения артериального давления, увеличения различия междусистолическим и диастолическим артериальным давлением, стенокардии, аритмии и«приливов». Также наблюдались метаболический ацидоз и гипокалиемия.

Симптомыпередозировки ипратропия бромида (такие как сухость во рту, нарушениеаккомодации глаз), учитывая большую широту терапевтического действия препаратаи местный способ применения, обычно выражены слабо и имеют преходящий характер.

Лечение

Необходимопрекратить применение препарата.

Следуетучитывать данные мониторирования кислотно-щелочного баланса крови. Показаныседативные препараты, транквилизаторы, в тяжелых случаях — интенсивная терапия.

В качествеспецифического антидота возможно применение β-адреноблокаторов,предпочтительно селективных β₁-адреноблокаторов. Однако следуетпомнить о возможном усилении бронхиальной обструкции под влияниемβ-адреноблокаторов и тщательно подбирать дозу для пациентов, страдающихбронхиальной астмой или хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), всвязи с опасностью развития тяжелого бронхоспазма, который может привести ксмертельному исходу.

Фармакологическое действие

Ипратерол-натив содержит два компонента, обладающих бронхолитической активностью: ипратропия бромид - м-холиноблокатор и фенотерол - β2-адреномиметик. Бронходилатация при ингаляционном введении ипратропия бромида обусловлена, главным образом, местным, а не системным антихолинергическим действием. У пациентов с бронхоспазмом, связанным с хроническими обструктивными заболеваниями легких (хронический бронхит и эмфизема легких), значительное улучшение функции легких (увеличение ОФВ1 и ПСВ на 15% и более) отмечено в течение 15 минут, максимальный эффект достигался через 1-2 часа и продолжался у большинства пациентов до 6 часов после введения. Ипратропия бромид не оказывает отрицательного влияния на секрецию слизи в дыхательных путях, мукоцилиарный клиренс и газообмен. Фенотерол избирательно стимулирует β2-адренорецепторы в терапевтической дозе. Стимуляция β2-адренорецепторов происходит при использовании высоких доз. Фенотерол расслабляет гладкую мускулатуру бронхов и сосудов и противодействует развитию бронхоспастических реакций, обусловленных влиянием гистамина, метахолина, холодного воздуха и аллергенов (реакции гиперчувствительности немедленного типа). Сразу после введения фенотерол блокирует высвобождение медиаторов воспапения и бронхообструкции из тучных клеток. Кроме того, при использовании фенотерола в более высоких дозах, отмечалось усиление мукоцилиариого клиренса. Бета-адренергическое влияние препарата на сердечную деятельность, такое как увеличение частоты и силы сердечных сокращений, обусловлено сосудистым действием фенотерола, стимуляцией β2-адренорецепторов сердца, а при использовании доз, превышающих терапевтические, стимуляцией β1-адренорецепторов. Как и при использовании других бета-адренергических препаратов отмечалось удлинение интервала QTC при использовании высоких доз. Клиническая значимость этого проявления не выяснена. Тремор является наиболее частым нежелательным эффектом при использовании агониезов бета-адренорецепторов. При совместном применении этих двух активных веществ бронхорасширяющий эффект достигается путем воздействия на различные фармакологические мишени. Указанные вещества дополняют друг друга, в результате усиливается спазмолитический эффект на мышцы бронхов и обеспечивается широта терапевтического действия при бронхолегочных заболеваниях, сопровождающихся констрикцией дыхательных путей. Взаимодополняющее действие таково, что для достижения желаемого эффекта требуется более низкая доза бета-адренергического компонента, что позволяет индивидуально подобрать эффективную дозу при практически полном отсутствии побочных эффектов.

Источники

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя

Характеристики