Дулоксетин в Брянске
Инструкция по применению Дулоксетин
Действующее вещество
ДулоксетинПоказания
- Депрессия;
- Болевая форма периферической диабетической нейропатии;
- Генерализованное тревожное расстройство;
- Хронический болевой синдром скелетно-мышечной системы (в том числе обусловленный фибромиалгией, хронический болевой синдром в нижних отделах спины и при остеоартрозе коленного сустава).
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;
- Одновременное применение с ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО);
- Некомпенсированная закрытоугольная глаукома;
- Возраст до 18 лет (отсутствует клинический опыт применения дулоксетина у пациентов данной возрастной группы);
- Дефицит сахарозы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
- Заболевания печени, сопровождающиеся печеночной недостаточностью;
- Одновременный прием мощных ингибиторов изофермента CYP1A2 (флувоксамина, ципрофлоксацина, эноксацина);
- Тяжелая ХПН (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин);
- Неконтролируемая артериальная гипертензия.
С осторожностью
Мания и биполярное расстройство (в том числе в анамнезе), судороги (в том числе в анамнезе), внутриглазная гипертензия или риск развития острого приступа закрытоугольной глаукомы, суицидальные мысли и попытки в анамнезе, повышенный риск гипонатриемии (пожилые пациенты, цирроз печени, дегидратация, прием диуретиков), нарушение функции печени и почечная недостаточность (КК 30–60 мл/мин).
Состав
Дозировка 30 мг
Одна капсула кишечнорастворимая содержит:
Дулоксетина пеллеты 176,5 мг, в том числе
Действующее вещество:
Дулоксетина гидрохлорид 33,68 мг, в пересчете на дулоксетин 30 мг;
Вспомогательные вещества:
Гипромеллоза Е5 (гидроксипропилметилцеллюлоза) 10,54 мг, гипромеллоза НР55 (гидроксипропилметилцеллюлоза) 15,51 мг, крахмал 44,09 мг, маннитол 47,3 мг, натрия лаурилсульфат 5,22 мг, сахароза 17,46 мг, титана диоксид 1,15 мг, цетиловый спирт 1,55 мг;
Капсула твердая желатиновая № 3
Корпус — краситель синий патентованный V 0,0843 мг, титана диоксид 0,6052 мг, желатин 29,5705 мг;
Крышечка — краситель синий патентованный V 0,0494 мг, титана диоксид 0,3548 мг, желатин 17,3358 мг.
Описание лекарственной формы
Твердые желатиновые капсулы № 3 (дозировка 30 мг) или № 1 (дозировка 60 мг), корпус и крышечка синего цвета. Содержимое капсул — сферические микрогранулы от почти белого до желтовато-белого цвета.
Фармакокинетика
Всасывание
Дулоксетин хорошо всасывается при приеме внутрь. Всасывание начинается через 2 часа после приема препарата. Максимальная концентрация (Сmax) дулоксетина достигается спустя 6 часов после приема препарата.
Прием пищи не влияет на максимальную концентрацию препарата, но увеличивает время достижения максимальной концентрации (ТСmax) с 6 до 10 часов, что косвенно уменьшает степень всасывания (приблизительно на 11%).
Распределение
Дулоксетин хорошо связывается с белками плазмы (> 90%), в основном с альбумином и α1‑кислым гликопротеином, но нарушения со стороны печени или почек не оказывают влияния на степень связывания с белками.
Метаболизм
Дулоксетин активно метаболизируется и его метаболиты в основном выводятся с мочой. Как изофермент CYP2D6, так и изофермент CYP1A2 катализируют образование двух основных метаболитов (глюкуроновый конъюгат 4-гидроксидулоксетина, сульфат-конъюгат 5-гидрокси,6-метокси дулоксетина).
Циркулирующие метаболиты не обладают фармакологической активностью.
Выведение
Продолжительность периода полувыведения (Т1/2) дулоксетина составляет 12 часов. Средний клиренс дулоксетина составляет 101 л/час.
Особые группы пациентов
Пол: несмотря на то, что были выявлены различия фармакокинетики между мужчинами и женщинами (средний клиренс дулоксетина ниже у женщин), эти различия не столь велики, чтобы возникала необходимость в коррекции дозы в зависимости от пола.
Возраст: несмотря на то, что были выявлены различия фармакокинетики между пациентами среднего и пожилого возраста (площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) выше и длительность Т1/2 препарата больше у пожилых), этих различий недостаточно для изменения дозы в зависимости только от возраста пациента.
Нарушение функции почек: у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (терминальная стадия ХПН — хронической почечной недостаточности), находящихся на гемодиализе, значения Сmax и AUC дулоксетина увеличивались в 2 раза. В связи с этим следует рассмотреть целесообразность уменьшения дозы препарата у пациентов с клинически выраженным нарушением функции почек.
Нарушение функции печени: у пациентов с клиническими признаками печеночной недостаточности может наблюдаться замедление метаболизма и выведения дулоксетина. После однократного приема 20 мг дулоксетина у 6 пациентов с циррозом печени с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) продолжительность Т1/2 дулоксетина была примерно на 15% выше, чем у здоровых людей соответствующего пола и возраста с пятикратным увеличением средней экспозиции. Несмотря на то, что Сmax у пациентов с циррозом была такой же, как и у здоровых людей, Т1/2 был, примерно, в 3 раза длиннее.
Фармакодинамика
Дулоксетин является антидепрессантом, ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина, и слабо подавляет захват дофамина, не обладая значимым сродством к гистаминергическим, дофаминергическим, холинергическим и адренергическим рецепторам. Механизм действия дулоксетина при лечении депрессии заключается в подавлении обратного захвата серотонина и норадреналина, в результате чего повышается серотонинергическая и норадренергическая нейротрансмиссия в центральной нервной системе (ЦНС).
Дулоксетин обладает центральным механизмом подавления болевого синдрома, что в первую очередь проявляется повышением порога болевой чувствительности при болевом синдроме нейропатической этиологии.
Побочные действия
Наиболее часто встречающимися побочными эффектами у пациентов, принимающих дулоксетин, были тошнота, головная боль, сухость во рту, сонливость и головокружение. Тем не менее, большинство этих побочных эффектов были легкими и умеренными, возникали в начале терапии, и в дальнейшем их выраженность уменьшалась.
В таблице 1 представлены побочные действия и отклонения в лабораторных показателях, отмеченные в клинических исследованиях и/или в пострегистрационном периоде.
Таблица 1.
|
Очень часто (≥10%) |
Часто (<10% и ≥1%) |
Нечасто (<1% и ≥0,1%) |
Редко (<0,1% и ≥0,01%) |
Очень редко (<0,01%) |
|
Инфекционные и паразитарные заболевания |
||||
|
|
|
Ларингит. |
|
|
|
Нарушения со стороны иммунной системы |
||||
|
|
|
|
Анафилактическая реакция; гиперчувствительность. |
|
|
Нарушения со стороны эндокринной системы |
||||
|
|
|
|
Гипотиреоз. |
|
|
Нарушения со стороны обмена веществ и питания |
||||
|
|
Снижение аппетита. |
Гипергликемия (особенно часто отмечается у пациентов с сахарным диабетом). |
Обезвоживание; гипонатриемия; синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (АДГ)6. |
|
|
Нарушения психики |
||||
|
|
Бессонница; ажитация; снижение либидо; тревога; нарушения оргазма; необычные сновидения. |
Суицидальные мысли5,7; нарушение сна; бруксизм; дезориентация; апатия. |
Суицидальное поведение5,7; мания; галлюцинации; агрессия и ярость4. |
|
|
Нарушения со стороны нервной системы |
||||
|
Головная боль; сонливость |
Головокружение; летаргия; тремор; парестезия. |
Миоклонические судороги и акатизия7; нервозность; нарушение внимания; дисгевзия; дискинезия; синдром беспокойных ног; снижение качества сна. |
Серотониновый синдром6; судороги1; психомоторное возбуждение6; экстрапирамидные расстройства6. |
|
|
Нарушения со стороны органа зрения |
||||
|
|
Нечеткость зрения. |
Мидриаз; ухудшение зрения. |
Глаукома. |
|
|
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения |
||||
|
|
Шум в ушах1. |
Вертиго; боль в ушах. |
|
|
|
Нарушения со стороны сердца |
||||
|
|
Ощущение сердцебиения. |
Тахикардия; наджелудочковая аритмия, в основном фибрилляция предсердий. |
|
|
|
Нарушения со стороны сосудов |
||||
|
|
Повышение артериального давления3; гиперемия (включая «приливы»). |
Обморок2; гипертензия3,7; ортостатическая гипотензия2; похолодание конечностей. |
Гипертонический криз3,6. |
|
|
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
||||
|
|
Зевота |
Чувство стеснения в горле; носовое кровотечение. |
|
|
|
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
||||
|
Тошнота; сухость слизистой оболочки полости рта. |
Запор; диарея; боль в животе; рвота; диспепсия; метеоризм. |
Желудочно-кишечные кровотечения7; гастроэнтерит; отрыжка; гастрит; дисфагия. |
Стоматит; запах изо рта; гематохезия; микроскопический колит9. |
|
|
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей |
||||
|
|
|
Гепатит3; повышение активности «печеночных» ферментов (аланинаминотрансферазы (АЛТ); аспартатаминотрансферазы (ACT); острое поражение печени. |
Печеночная недостаточность6; желтуха6. |
|
|
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
||||
|
|
Повышенное потоотделение; сыпь. |
Ночное потоотделение; крапивница; контактный дерматит; холодный пот; реакция фотосенсибилизации; повышенная склонность к образованию синяков. |
Синдром Стивенса-Джонсона6; ангионевротический отек6. |
Кожный васкулит. |
|
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани |
||||
|
|
Скелетно- мышечные боли; мышечный спазм. |
Мышечное напряжение; мышечные судороги. |
Тризм (спазм жевательных мышц). |
|
|
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей |
||||
|
|
Дизурия (расстройство мочеиспускания); поллакиурия (учащенное мочеиспускание). |
Задержка мочи; затрудненное начало мочеиспускания; никтурия; полиурия; снижение потока мочи. |
Аномальный запах мочи. |
|
|
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы |
||||
|
|
Эректильная дисфункция; нарушение семяизвержения; задержка семяизвержения. |
Гинекологические кровотечения; нарушение менструального цикла; сексуальная дисфункция; боль в яичке. |
Симптомы менопаузы; галакторея; гиперпролактинемия. |
|
|
Общие расстройства и нарушения в месте введения |
||||
|
|
Падения8; утомляемость. |
Боль в груди7; аномальные ощущения; ощущение холода; жажда; озноб; недомогание; ощущение жара; нарушение походки. |
|
|
|
Лабораторные и инструментальные данные |
||||
|
|
Снижение массы тела. |
Увеличение массы тела; повышение концентрации креатинфосфокиназы в крови; повышение концентрации калия в крови. |
Повышение концентрации холестерина в крови. |
|
1 Случаи судорог и шума в ушах также отмечались и после отмены терапии.
2 Случаи ортостатической гипотензии и синкопе отмечались чаще в начале терапии.
3 См. раздел «Особые указания».
4 Случаи агрессии и ярости отмечались особенно в начале лечения дулоксетином или после завершения терапии.
5 Случаи суицидальных мыслей и суицидального поведения отмечались во время терапии дулоксетином или сразу после завершения терапии.
6 Оценочная частота нежелательных реакций, сообщения о которых были получены в период постмаркетингового наблюдения; данные реакции не наблюдались во время проведения плацебо-контролируемых клинических исследований.
7 Статистически значимые отличия от плацебо отсутствуют.
8 Падения чаще отмечались у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет).
9 Оценочная частота на основании данных всех клинических исследований.
Описание некоторых нежелательных явлений
Отмена приема дулоксетина (особенно резкая) чаще всего приводит к возникновению синдрома «отмены», включающего следующие симптомы: головокружение, сенсорные нарушения (включая парестезию или чувство поражения электрическим током, особенно в области головы), нарушения сна (включая бессонницу и необычные сновидения), слабость, сонливость, ажитацию или тревогу, тошноту и/или рвоту, тремор, головную боль, миалгию, раздражительность, диарею, гипергидроз и вертиго.
Обычно при приеме СИОЗС и ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН), эти явления имеют слабую или умеренную степень выраженности и ограниченный характер. Тем не менее, у некоторых пациентов эти явления могут быть более тяжелыми и/или длительными. Поэтому при отсутствии необходимости в дальнейшей терапии дулоксетином рекомендуется проводить постепенное снижение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
При кратковременном приеме дулоксетина (до 12 недель) у пациентов с болевой формой периферической диабетической нейропатии наблюдалось незначительное увеличение концентрации глюкозы в крови натощак на фоне сохранения стабильной концентрации гликозилированного гемоглобина, как у принимавших дулоксетин, так и в группе плацебо. При длительной терапии дулоксетином (до 52-х недель) было отмечено некоторое увеличение концентрации гликозилированного гемоглобина (HbAlc), которое на 0,3% превосходило увеличение соответствующего показателя у пациентов, получавших другое лечение. В отношении концентрации глюкозы натощак и общего холестерина в крови у пациентов, принимавших дулоксетин, наблюдалось небольшое увеличение этих показателей по сравнению с небольшим снижением, отмеченным в контрольной группе пациентов.
Корригированная (относительно частоты сердечных сокращений) величина интервала QT у пациентов, принимавших дулоксетин, не отличалась от данного показателя в группе плацебо.
Клинически значимых различий между показателями интервалов QT, PR, QRS, или QTcB в группе пациентов, принимавших дулоксетин, и в группе плацебо не выявлено.
Взаимодействия
Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО)
Из-за риска развития серотонинового синдрома дулоксетин не следует применять в комбинации с ИМАО, и в течение, как минимум, 14 дней после прекращения лечения ИМАО. Основываясь на продолжительности периода полувыведения дулоксетина, следует сделать перерыв, как минимум, на 5 дней после окончания приема дулоксетина перед приемом ИМАО.
Для селективных ИМАО обратимого действия, таких как моклобемид, риск возникновения серотонинового синдрома ниже. Тем не менее, совместное применение ИМАО обратимого действия и дулоксетина не рекомендуется.
Ингибиторы изофермента CYP1A2
В связи с тем, что изофермент CYP1A2 участвует в метаболизме дулоксетина, одновременный прием дулоксетина с потенциальными ингибиторами изофермента CYP1A2, вероятно, приведет к повышению концентрации дулоксетина. Мощный ингибитор изофермента CYP1A2 флувоксамин (100 мг 1 раз в день) снижал средний плазменный клиренс дулоксетина примерно на 77%. Следует проявлять осторожность при назначении дулоксетина с ингибиторами изофермента CYP1A2 (например, некоторые хинолоновые антибиотики) и следует использовать меньшие дозы дулоксетина.
Препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP1A2
Одновременное применение дулоксетина (60 мг 2 раза в день) не оказывало значительного влияния на фармакокинетику теофиллина, метаболизирующегося изоферментом CYP1A2. Дулоксетин вряд ли оказывает клинически значимое влияние на метаболизм субстратов изофермента CYP1A2.
Препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP2D6
Дулоксетин является умеренным ингибитором изофермента CYP2D6. При приеме дулоксетина в дозе 60 мг 2 раза в день вместе с однократным приемом дезипрамина, субстрата изофермента CYP2D6, AUC дезипрамина повышается в 3 раза. Одновременный прием дулоксетина (40 мг 2 раза в день) повышал равновесную концентрацию толтеродина (2 мг 2 раза в день) на 71%, но не оказывал влияния на фармакокинетику 5‑гидроксиметаболита. Таким образом, следует проявлять осторожность при использовании дулоксетина с препаратами, которые в основном метаболизируются системой изофермента CYP2D6 и имеют узкий терапевтический индекс.
Ингибиторы изофермента CYP2D6
Так как изофермент CYP2D6 участвует в метаболизме дулоксетина, одновременное применение дулоксетина с потенциальными ингибиторами изофермента CYP2D6 может привести к повышению концентрации дулоксетина. Пароксетин (20 мг 1 раз в день) снижал средний клиренс дулоксетина примерно на 37%. При применении дулоксетина с ингибиторами изофермента CYP2D6 (например, СИОЗС) следует соблюдать осторожность.
Препараты, влияющие на ЦНС
Следует проявлять осторожность при применении дулоксетина вместе с другими препаратами и средствами, влияющими на ЦНС, особенно с теми, которые имеют схожий механизм действия, включая алкоголь. Одновременное применение с другими препаратами, обладающими серотонинергическим действием (например, ИОЗСН, СИОЗС, триптаны, трамадол), может приводить к развитию серотонинового синдрома.
Серотониновый синдром
В редких случаях при совместном применении СИОЗС (например, пароксетин, флуоксетин) и серотонинергических препаратов наблюдался серотониновый синдром. Необходимо соблюдать осторожность при применении дулоксетина совместно с серотонинергическими антидепрессантами, такими как СИОЗС, трициклические антидепрессанты (кломипрамин или амитриптилин), зверобой продырявленный, венлафаксин или триптаны, трамадол, фенидин и триптофан.
Оральные контрацептивы и другие стероидные препараты
Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что дулоксетин не индуцирует каталитическую активность изофермента CYP3A. Специфические исследования лекарственных взаимодействий in vivo не проводились.
Антикоагулянты и антитромботические препараты
В связи с потенциальным повышенным риском кровотечений, связанных с фармакодинамическим взаимодействием, необходимо проявлять осторожность при совместном применении дулоксетина и антикоагулянтов или антитромботических препаратов. Кроме того, при совместном применении дулоксетина и варфарина повышалось значение международного нормализованного отношения (МНО). Тем не менее, одновременное применение дулоксетина и варфарина в стабильных условиях у здоровых добровольцев в рамках клинического исследования фармакологии не выявило клинически значимого изменения показателя МНО от среднего или изменения фармакокинетики право- или левовращающего изомера варфарина.
Антациды и антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов
Совместное применение дулоксетина и алюминий- и магнийсодержащих антацидов или дулоксетина и фамотидина не оказывало значительного влияния на степень абсорбции дулоксетина при применении дозы в 40 мг.
Индукторы изофермента CYP1A2
Популяционный фармакокинетический анализ показал, что по сравнению с некурящими пациентами у курящих пациентов концентрация дулоксетина в плазме почти на 50% ниже.
Препараты, в высокой степени связывающиеся с белками крови
Дулоксетин в значительной степени связывается с белками плазмы (> 90%). Поэтому назначение дулоксетина пациенту, который принимает другой препарат, в высокой степени связывающийся с белками плазмы, может привести к повышению концентрации свободных фракций обоих препаратов.
Передозировки
Известно о случаях передозировки в клинических исследованиях с одномоментным приемом внутрь до 3000 мг дулоксетина как одного, так и в сочетании с другими препаратами. При этом один из таких случаев завершился летальным исходом. Однако спонтанные (постмаркетинговые) сообщения содержали описания летальных острых передозировок, как правило, с комбинированным приемом нескольких препаратов, в которых доза дулоксетина составляла не более 1000 мг.
Симптомы
Передозировка дулоксетина (изолированная или комбинированная) может сопровождаться следующими симптомами: сонливость, кома, клонические судороги, серотониновый синдром, рвота и тахикардия. В доклинических исследованиях на животных основные признаки интоксикации, связанной с передозировкой, относились к нарушениям со стороны центральной нервной и пищеварительной систем и включали такие проявления, как тремор, клонические судороги, атаксию, рвоту и снижение аппетита.
Лечение
Специфический антидот не известен, однако в случае развития серотонинового синдрома возможно коррекционное лечение ципрогептадином и применение методов нормализации температуры тела. Следует обеспечить достаточный приток свежего воздуха. Рекомендуется проводить мониторинг сердечной деятельности и следить за основными показателями жизнедеятельности, наряду с проведением симптоматической и поддерживающей терапии. Промывание желудка может быть показано в том случае, если прошло мало времени с момента приема препарата внутрь, либо в рамках симптоматического лечения. В целях ограничения всасывания может быть применен активированный уголь. Дулоксетин характеризуется большим объемом распределения, в связи с чем эффективность форсированного диуреза, гемоперфузии, обменной перфузии представляется сомнительной.
Фармакологическое действие
Антидепрессант, ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина (норадреналина). Слабо подавляет захват допамина, не обладает значимым сродством к гистаминовым, допаминовым, холино- и адренорецепторам. Механизм действия дулоксетина заключается в подавлении обратного захвата серотонина и норэпинефрина (норадреналина). Дулоксетин обладает центральным механизмом подавления болевого синдрома, что в первую очередь проявляется повышением порога болевой чувствительности при болевом синдроме невропатической этиологии.
Фармакокинетика
После приема внутрь дулоксетин хорошо абсорбируется из ЖКТ, всасывание начинается через 2 ч после приема, Cmax достигается через 6 ч после приема. Прием одновременно с пищей увеличивает время достижения Cmax до 10 ч, что уменьшает степень всасывания (приблизительно на 10%), но не влияет на величину Cmax.Связывание с белками плазмы высокое (более 90%), в основном с альбумином и α1-глобулином. Нарушения со стороны печени или почек не оказывают влияния на степень связывания с белками. Дулоксетин активно биотрансформируется с участием изоферментов CYP2D6 и CYP1A2, которые катализируют образование двух основных метаболитов (глюкуроновый конъюгат 4-гидроксидулоксетина, сульфат конъюгат 5-гидрокси,6-метоксидулоксетина). Циркулирующие метаболиты не обладают фармакологической активностью. T1/2 составляет 12 ч. Средний клиренс дулоксетина составляет 101 л/ч. Выводится с мочой в виде метаболитов.
Источники
1. Государственный реестр лекарственных средств;
2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);
3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;
4. Официальная инструкция производителя
Характеристики
Сертификаты Дулоксетин
Фото Дулоксетин
