Депратал в Брянске
Инструкция по применению Депратал
Действующее вещество
ДулоксетинПоказания
- депрессия;
- генерализованное тревожное расстройство;
- болевая форма периферической диабетической нейропатии;
- хронический болевой синдром скелетно-мышечной системы (в том числе обусловленный фибромиалгией, хронический болевой синдром в нижних отделах спины и при остеоартрозе коленного сустава).
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ;
- Одновременное применение с ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО);
- Заболевания печени, сопровождающиеся печеночной недостаточностью;
- Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) <30 мл/мин);
- Одновременный прием мощных ингибиторов изофермента CYP1A2 (флувоксамина, ципрофлоксацина, эноксацина);
- Неконтролируемая артериальная гипертензия;
- Некомпенсированная закрытоугольная глаукома;
- Дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозогалактозная мальабсорбция;
- Детский возраст до 18 лет.
С осторожностью
Мания и биполярное расстройство (в том числе в анамнезе), судороги (в том числе в анамнезе), внутриглазная гипертензия или риск развития приступа закрытоугольной глаукомы, суицидальные мысли и попытки в анамнезе, повышенный риск гипонатриемии (пожилые пациенты, цирроз печени, дегидратация, прием диуретиков), нарушение функции печени и почечная недостаточность (КК 30-60 мл/мин).
Состав
| 1 капс. | |
| дулоксетина гидрохлорид | 68.72 мг, |
| что соответствует содержанию дулоксетина | 60 мг |
Вспомогательные вещества: сахар прессуемый (Сompressus MS) - 200 мг, крахмал кукурузный - 28.28 мг, магния стеарат - 1.5 мг.
Кишечнорастворимая оболочка: метакриловая кислота-этилакриловый кополимер (1:1) дисперсионный (30%) в пересчете на сухое вещество - 16 мг, триэтил цитрат - 2.4 мг, тальк микронизированный - 4.8 мг, титана диоксид - 0.68 мг, симетикон эмульсия - q.s.
Описание лекарственной формы
Таблетки кишечнорастворимые, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые.
Фармакокинетика
Всасывание: Дулоксетин хорошо всасывается при приеме внутрь. Максимальная концентрация (Сmax) в плазме достигается через 6 часов после приема. Абсолютная биодоступность дулоксетина при приеме внутрь варьирует от 32% до 80% (в среднем 50%). Прием пищи не влияет на величину максимальной концентрации, но увеличивает время ее достижения с 6 часов до 10 часов, и это незначительно уменьшает степень всасывания (приблизительно на 11%).
Распределение: дулоксетин хорошо связывается с белками плазмы (примерно на 96%), в основном с альбумином и альфа 1-гликопротеином. Степень связывания с белками плазмы не зависит от нарушений со стороны печени или почек.
Метаболизм: дулоксетин активно метаболизируется и его метаболиты выводятся в основном с мочой. Процесс метаболизма осуществляется с помощью окислительных ферментов (CYP1A2 и полиморфным CYP2D6) с последующей конъюгацией. Оба изофермента CYP1A2 и CYP2D6 катализируют образование двух основных метаболитов: 4-гидроксидулоксетина глюкуронид и 5-гидрокси,6-метоксидулоксетина сульфат. Циркулирующие метаболиты дулоксетина не обладают фармакологической активностью. Фармакокинетика дулоксетина у пациентов, у которых активность CYP2D6 снижена, специально не исследована, но ограниченные данные свидетельствуют о том, что уровни дулоксетина в плазме у этих пациентов выше.
Выведение: период полувыведения дулоксетина составляет от 8 до 17 часов (в среднем 12 часов). После пероральной дозы плазменный клиренс дулоксетина колеблется от 33 до 261 л/час (в среднем 101 л/час).
Отдельные группы пациентов
Фармакокинетика дулоксетина демонстрирует большую вариабельность (обычно 50-60 %) из-за пола, возраста, статуса курения и статуса метаболизма CYP2D6.
Пол: Фармакокинетические различия были выявлены между мужчинами и женщинами (средний клиренс дулоксетина из плазмы ниже у женщин), однако эти различия не столь велики, чтобы возникала необходимость в коррекции дозы в зависимости от пола.
Возраст: Фармакокинетические различия были выявлены между молодыми и пожилыми пациентами (≥65 лет) (AUC-площадь под кривой «концентрация-время» выше и длительность периода полувыведения больше на 25% у пожилых пациентов), однако величина этих различий недостаточна для обоснования необходимости корректировок дозы в зависимости от возраста пациента. В качестве общей рекомендации следует проявлять осторожность при лечении пожилых людей.
Нарушение функции почек: Пациенты с тяжелым нарушением функции почек (терминальная стадия ХПН (хроническая почечная недостаточность)), находящихся на гемодиализе, имели в два раза более высокие значения Сmax и AUC дулоксетина по сравнению со здоровыми субъектами. Фармакокинетические данные о дулоксетине у пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью ограничены. В связи с этим, следует рассмотреть целесообразность уменьшения дозы препарата у пациентов с клинически выраженным нарушение функции почек.
Нарушение функции печени: у пациентов с признаками умеренного нарушения функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) может наблюдаться замедление метаболизма и выведения дулоксетина из организма. Плазменный клиренс дулоксетина у таких пациентов был на 79% ниже, период полувыведения был в 2,3 раза длиннее, а AUC в 3,7 раза выше, чем у здоровых людей. Фармакокинетика дулоксетина и его метаболитов не изучалась у пациентов с легкой или тяжелой печеночной недостаточностью.
Грудное вскармливание: дулоксетин изучался у 6 женщин в период грудного вскармливания не ранее 12 недель после родов. Дулоксетин обнаруживался в грудном молоке, а концентрации в стационарном состоянии в грудном молоке составляла около четверти от концентрации в плазме. Количество дулоксетина в грудном молоке составляла приблизительно 7 мкг/день при дозировке 40 мг два раза в день. Грудное вскармливание не влияло на фармакокинетику дулоксетина.
Фармакодинамика
Дулоксетин является антидепрессантом, ингибитором обратного захвата серотонина (5 НТ) и норадреналина (NA). Он слабо ингибирует обратный захват дофамина без существенного сродства с гистаминергическими, дофаминергическими, холинергическими и адренергическими рецепторами. Механизм действия дулоксетина при лечении депрессии заключается подавлении обратного захвата серотонина и норадреналина, в результате него повышается серотонинергическая и норадренергическая нейротрансмиссия в ЦНС.
Дулоксетин обладает центральным механизмом действия подавления болевого синдрома, что в первую очередь проявляется повышением порога болевой чувствительности при болевом синдроме нейропатической этиологии. Считается, что подавляющее боль действие дулоксетина является результатом потенцирования нисходящих тормозных путей боли в центральной нервной системе.
Побочные действия
Наиболее часто встречающимися побочными эффектами у пациентов, принимавших дулоксетин, были тошнота, головная боль, сухость во рту, сонливость и головокружение. Однако большинство этих распространенных побочных эффектов носили легкий и умеренный характер, возникали в начале терапии и в дальнейшем их выраженность уменьшалась, даже когда терапия была продолжена.
Нежелательные реакции, наблюдаемые в ходе клинических исследований и сообщаемые по опыту пострегистрационного применения, подробно описаны ниже.
Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000) или частота неизвестна (не может быть оценена на основании доступных данных). В каждом классе системы органов нежелательные реакции приведены в порядке убывания серьезности.
| Очень часто | Часто | Нечасто | Редко | Очень редко |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | ||||
| Ларингит | ||||
| Нарушения со стороны иммунной системы | ||||
| Анафилактическая реакция, гиперчувст-вительность | ||||
| Нарушения со стороны эндокринной системы | ||||
| Гипотиреоз | ||||
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | ||||
| Снижение аппетита | Гипергликемия (особенно у пациентов с сахарным диабетом) | Обезвоживание, гипонатриемия, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (SIADH)6 | ||
| Нарушения психики | ||||
| Бессонница, ажитация, снижение либидо, тревога, нарушение оргазма, необычные сновидения | Суицидальные мысли5,7, нарушения сна, бруксизм, дезориентация, апатия | Суицидальное поведение5,7, мания, галлюцинации, агрессия и ярость4 | ||
| Нарушения со стороны нервной системы | ||||
| Головная боль, сонливость | Головокружение, вялость, тремор, парестезия | Миоклонические судороги, акатизия7, нервозность, нарушение внимания, дисгевзия, дискинезия, синдром беспокойных ног, снижение качества сна | Серотониновый синдром6, судороги1, психомоторное возбуждение6, экстрапирамидальные расстройства6 | |
| Нарушения со стороны органа зрения | ||||
| Нечеткость зрения | Мидриаз, ухудшение зрения | Глаукома | ||
| Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения | ||||
| Шум в ушах1 | Вертиго (головокружение), боль в ушах | |||
| Нарушения со стороны сердца | ||||
| Сердцебиение | Тахикардия, наджелу¬дочковая аритмия, в основном фибрилляция предсердий | |||
| Нарушения со стороны сосудов | ||||
| Повышение артериального давления3, гиперемия | Обморок2, гипертензия3,76, ортостатическая гипотензия2, похолодание конечностей | Гипертонический криз3,6 | ||
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||||
| Зевота | Чувство стеснения в горле, носовое кровотечение | |||
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | ||||
| Тошнота, сухость во рту | Запор, диарея, боли в животе, рвота, диспепсия, метеоризм | Желудочно-кишечное кровотечение7, гастроэнтерит, отрыжка, гастрит, дисфагия | Стоматит, запах изо рта, кровянистый стул, микроскопический колит9 | |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | ||||
| Повышенное потоотделение, сыпь | Ночное потоотделение, крапивница. Контактный дерматит, холодный пот, аллергия на солнце, повышенная склонность к образования синяков | Синдром Стивенса-Джонсона6, ангионевротический отек6 | Кожный васкулит | |
| Нарушения со стороны печени и желчно-выводящих путей | ||||
| Гепатит3, повышение уровня печеночных ферментов (АЛТ, ACT, щелочная фосфатаза), острое поражение печени | Печеночная недостаточность6, желтуха6 | |||
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | ||||
| Скелетно-мышечные боли, мышечный спазм | Мышечное напряжение, мышечные судороги | Тризм (спазм жевательных мышц) | ||
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | ||||
| Дизурия (расстройство мочеиспускания), Поллакиурия (учащение мочеиспускания) | Задержка мочи, затрудненное начало мочеиспускания, никтурия, полиурия, снижение потока мочи | Аномальный запах мочи | ||
| Нарушения со стороны половых органов и молочной железы | ||||
| Эректильная дисфнкция, нарушение | Гинекологические кровотечения, нарушение | Симптомы менопаузы, галакторя, гиперпролактинемия | самяизвержения, задержка семяизверженияменструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в яичке | |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | ||||
| Падения, утомляемость | Боль в груди, аномальные ощущения, ощущение холода, жажда, озноб, недомогание, ощущение жара, нарушение походки | |||
| Лабораторные и инструментальные данные | ||||
| Снижение массы тела | Увеличение массы тела, повышение концентрации креатинфосфокиназы в крови, повышение концентрации калия в крови | Повышение концентрации холестерина в крови | ||
1 После прекращения лечения сообщалось о судорогах и звоне в ушах.
2 Ортостатическая гипотензия и обморок были зарегистрированы, особенно, при начале лечения.
3 См. раздел «Особые указания»
4 Случаи агрессии и гнева были отмечались особенно в начале лечения дулоксетином или после прекращения лечения.
5 Случаи суицидальных мыслей и суицидального поведения были зарегистрированы во время терапии дулоксетином или в начале лечения или сразу после прекращения лечения (см. раздел «Особые указания»).
6 Оценочная частота нежелательных реакций, сообщения о которых были получены в период постмаркетингового наблюдения; данные реакции не наблюдалось во время проведения плацебо-контролируемых клинических исследований.
7 Статистически значимые отличия от плацебо отсутствуют.
8 Падения чаще наблюдались у пациентов пожилого возраста (≥65 лет).
9 Оценочная частота основана на данных всех клинических исследований.
Описание некоторых нежелательных явлений
Прекращение приема дулоксетина (особенно резкое) обычно приводит к возникновению синдрома «отмены». Головокружение, сенсорные нарушения (в том числе парестезии или ощущения, подобные поражению электрическим током, особенно в голове), нарушения сна (включая бессонницу и глубокий сон), усталость, сонливость, возбуждение или тревога, тошнота и/или рвота, тремор, головная боль, миалгия, раздражительность, диарея, гипергидроз и головокружение являются наиболее часто регистрируемыми реакциями.
Как правило, при приеме СИОЗС и ингибиторов обратного захвата серотонина/норадреналина (ИОЗСН) эти явления имеют слабую или умеренную степень выраженности и ограниченный характер, однако у некоторых пациентов эти явления могут быть более тяжелыми и/или длительными. Поэтому, когда больше не требуется лечение дулоксетином, рекомендуется постепенное снижение дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
При кратковременном приеме дулоксетина (до 12 недель) у пациентов с болевой формой периферической диабетической нейропатии наблюдалось незначительное, но статистически значимое увеличение уровня глюкозы в крови натощак у пациентов на фоне сохранения стабильной концентрации гликозилированного гемоглобина как у принимавших дулоксетин, так и в группе плацебо. При длительной терапии дулоксетином (до 52 недель) было отмечено некоторое увеличение концентрации гликозилированного гемоглобина (HbAlc), которое на 0,3 % превосходило увеличение соответствующего показателя у пациентов, получавших другое лечение. У пациентов, получавших дулоксетин, было также отмечено небольшое увеличение уровня глюкозы в крови натощак и общего холестерина. В контрольной группе пациентов лабораторные исследования показали небольшое снижение этих параметров.
Коррелированная (относительно частоты сердечных сокращений) величина интервала QT у пациентов, получавших дулоксетин, не отличалась от данного показателя в группе плацебо. Клинически значимых различий между показателями интервалов QT, PR, QRS или QTcB в группе пациентов, получавшими лечение дулоксетином и в группе плацебо, не выявлено.
Взаимодействия
Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО). Из-за риска развития серотонинового синдрома, дулоксетин не следует применять в одновременно с неселективными необратимыми ИМАО и в течение как минимум 14 дней после прекращения лечения ИМАО. Основываясь продолжительности периода полувыведения дулоксетина, должно пройти не менее 5 дней после прекращения приема дулоксетина до начала приема ИМАО (см. раздел «Противопоказания»).
Одновременное применение дулоксетина с селективными ИМАО обратимого действия, такими как моклобемид, также не рекомендуется (см. раздел «Особые указания») несмотря на то, что риск возникновения серотонинового синдрома ниже.
Антибиотик линезолид является неселективным ИМАО обратимого действия и не должен назначаться пациентам, получающим дулоксетин (см. раздел «Особые указания»).
Ингибиторы изофермента CYP1A2. В связи с тем, что изофермент CYP1А2 участвует в метаболизме дулоксетина, одновременное применение дулоксетина с ингибиторами CYP1А2 может привести к более высоким концентрациям дулоксетина в плазме крови. Флувоксамин, являющийся мощным ингибитором CYP1A2, в дозировке 100 мг один раз в день снижал средний плазменный клиренс дулоксетина примерно на 77 % и увеличивал AUC0-t в шесть раз. Поэтому дулоксетин не следует принимать в комбинации с ингибиторами CYP1A2, такими как флувоксамин (см. раздел «Противопоказания»). Следует проявлять осторожность при назначении дулоксетина с некоторыми хинолоновыми антибиотиками, которые также являются ингибиторами изофермента CYP1A2. При совместном применении следует использовать меньшие дозы дулоксетина.
Препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP1A2. Одновременное применение дулоксетина (60 мг два раза в день) не оказывало существенного влияния на фармакокинетику теофиллина, метаболизирующегося изоферментом CYP1A2. Дулоксетин вряд ли оказывает клинически значимое влияние на метаболизм субстратов изофермента CYP1A2.
Лекарственные препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP2D6. Дулоксетин является умеренным ингибитором изофермента CYP2D6. При приеме дулоксетина в дозе 60 мг два раза в день вместе с однократным приемом дезипрамина, субстрата изофермента CYP2D6, AUC дезипрамина увеличивалась в три раза. Одновременный прием дулоксетина (40 мг два раза в день) повышал равновесную концентрацию толтеродина (2 мг два раза в сутки) на 71 %, но не оказывал влияния на фармакокинетику его активного 5-гидроксиметаболита. Таким образом, следует проявлять осторожность при применении дулоксетина с препаратами, которые преимущественно метаболизируются системой изофермента CYP2D6 (рисперидон, трициклические антидепрессанты, такие как нортриптилин, амитриптилин и имипрамин), особенно если они имеют узкий терапевтический индекс (такие как флекаинид, пропафенон и метопролол).
Ингибиторы изофермента CYP2D6. Так как изофермент CYP2D6 участвует в метаболизме дулоксетина, одновременное применение дулоксетина с потенциальными ингибиторами изофермента CYP2D6 может привести к повышению концентраци дулоксетина. Пароксетин (20 мг 1 раз в день) снижал средний клиренс дулоксетина примерно на 37%. При применении дулоксетина с ингибираторами изофермента CYP2D6 (например, СИОЗС) следует соблюдать осторожность.
Лекарственные препараты, влияющие на ЦНС. Риск использования дулоксетина в комбинации с другими активными лекарственными препаратами, действующими на ЦНС, не подвергался систематической оценке. Следует проявлять осторожность, когда дулоксетин применяется в комбинации с другими лекарственными препаратами или веществами, действующими на ЦНС, особенно с теми, которые имеют схожий механизм действия, включая алкоголь, и седативными лекарственными средствами (например, бензодиазепины, опиоидные анальгетики, антипсихотические средства, фенобарбитал, седативные антигистамины).
Серотониновый синдром. В редких случаях при совместном применении СИОЗС, например, пароксетин, флуоксетин, и серотонинэргических препаратов наблюдается серотониновый синдром. Необходимо соблюдать осторожность при применении дулоксетина одновременно с серотонинэргическими антидепрессантами, такими как СИОЗС, трициклическими антидепрессантами (кломипрамин или амитриптилин), зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), ИМАО, такими как моклобемид или линезолид, венлофаксин или триптаны, трамадол, финидин и триптофан (см. раздел «Особые указания»).
Оральные контрацептивы и другие стероидные препараты. Результаты исследований in vitro в лабораторных условиях показывают, что дулоксетин не индуцируют каталитическую активность изофермента CYP3A. Конкретные исследования взаимодействия препаратов в условиях in vivo не проводились.
Антикоагулянты и антитромботические препараты. Следует проявлять осторожность, при одновременном применении дулоксетин и антикоагулянтов или антитромботических препаратов из-за потенциально повышенного риска кровотечения, связанного с фармакодинамическим взаимодействием. Кроме того, было отмечено увеличение значений МНО (Международного Нормализованного Отношения), когда дулоксетин принимали одновременно с варфарином. Тем не менее, одновременное применение дулоксетина и варфарина в стабильных условиях у здоровых добровольцев в рамках клинического исследования фармакологии не привело к клинически значимому изменению показателя МНО от исходного уровня или изменения фармакокинетики R- или S-изомера варфарина.
Антациды и антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов. Совместное применение дулоксетина с антацидами, содержащими алюминий и магний, или дулоксетина с фамотидином не оказывало существенного влияния на скорость или степень абсорбции дулоксетина при применении дозы 40 мг.
Индукторы изофермента CYP1A2. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что по сравнению с некурящими пациентами, у курящих пациентов концентрация дулоксетина в плазме почти на 50% ниже.
Препараты в высокой степени связывающиеся с белками плазмы крови. Дулоксетин в значительной степени связывается с белками плазмы крови (>90 %). Поэтому назначение дулоксетина пациенту, который принимает другой препарат, в высокой степени связывающийся с белками плазмы крови, может привести к повышению концентрации свободных фракций обоих препаратов.
Передозировки
Известно о случаях передозировки с одномоментным приемом внутрь дозы дулоксетина 5400 мг как одного, так и в сочетании с другими лекарственными препаратами. Имели место некоторые случаи летального исхода, прежде всего со смешанными передозировками, при этом лоза дулоксетина составляла не более 1000 мг. Признаки и симптомы передозировки (только дулоксетин или в сочетании с другими лекарственными средствами) включали сонливость, кому, серотониновый синдром, судороги, рвоту и тахикардию.
Лечение при передозировке
Специфический антидот неизвестен, однако при возникновении серотонинового синдрома возможно коррекционное лечение ципрогептадином и применение методов нормализации температуры тела. Следует обеспечить приток свежего воздуха. Рекомендуется проводить мониторинг сердечной деятельности и основных показателей жизнедеятельности, наряду с проведением соответствующего симптоматического и поддерживающего лечения. Промывание желудка может быть показано, если оно выполняется вскоре после приема внутрь дулоксетина, либо в рамках симптоматического лечения. В целях ограничения всасывания может быть применен активированный уголь.
Дулоксетин имеет большой объем распределения, поэтому форсированный диурез, гемоперфузия и обменная перфузия вряд ли будут полезны.
Фармакологическое действие
антидепрессант
Источники
1. Государственный реестр лекарственных средств;
2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);
3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;
4. Официальная инструкция производителя
Характеристики
Фото Депратал
