Релвар Эллипта в Благовещенске

Показания

бронхиальная астма (препарат Релвар Эллипта^® применяется в качестве поддерживающей терапии бронхиальной астмы);

хроническая обструктивная болезнь легких (препарат Релвар Эллипта^® применяется в качестве поддерживающей терапии обструкции дыхательных путей у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, включая хронический бронхит и/или эмфизему легких). Применение препарата Релвар Эллипта^® позволяет сократить число обострений хронической обструктивной болезни легких у пациентов с повторными обострениями в анамнезе.

Противопоказания

• тяжелые аллергические реакции на молочный белок или повышенная чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту, входящему в состав препарата в анамнезе;
• дети до 12 лет (для лечения бронхиальной астмы);
• препарат Релвар Эллипта^® в дозе 22 + 184 мкг/доза не показан для лечения хронической обструктивной болезни легких.

С осторожностью: при приеме симпатомиметиков, включая препарат Релвар Эллипта^®, со стороны ССС могут наблюдаться такие нежелательные явления, как аритмия (например наджелудочковая тахикардия и экстрасистолия). В связи с этим пациентам, страдающим тяжелыми формами сердечно-сосудистых заболеваний, препарат Релвар Эллипта^® следует назначать с осторожностью. Как и другие ЛС, в состав которых входят ГКС, препарат Релвар Эллипта^® следует с осторожностью назначать пациентам с туберкулезом легких, а также пациентам с хроническими или невылеченными инфекциями.

Состав

Описание лекарственной формы

Пластиковый ингалятор с корпусом светло-серого цвета,бледно-голубой крышкой мундштука и счетчиком доз, упакованный вконтейнер из фольги, содержащий влагопоглощающий пакетик. Контейнерзапечатан легко открывающейся фольгой. Ингалятор содержит двастрипа, каждый стрип состоит из 30 равномерно распределенных ячеек,каждая из которых содержит порошок белого цвета.

Фармакокинетика

Всасывание

Абсолютная биодоступность вилантерола и флутиказона фуроата при ингаляционном введении комбинации вилантерола и флутиказона фуроата составила в среднем 15,2 и 27,3% соответственно. Пероральная биодоступность обоих веществ была низкой и в среднем составляла 1,26 и <2% соответственно. Принимая во внимание низкую пероральную биодоступность, системное действие вилантерола и флутиказона фуроата после ингаляционного приема в первую очередь обусловлено всасыванием части ингаляционной дозы, поступившей в легкие.

Распределение

После в/в введения вилантерол и флутиказона фуроат активно распределяются в организме, при этом средние V_ss составляют 165 и 661 л, соответственно. Оба вещества обладают низкой способностью связываться с эритроцитами. В исследованиях in vitro связывание вилантерола и флутиказона фуроата с белками плазмы человека было высоким и достигало в среднем >93,9 и 99,6%, соответственно. Степень связывания с белками плазмы in vitro не уменьшалась у пациентов с нарушениями функции печени и почек. Несмотря на то, что вилантерол и флутиказона фуроат являются субстратами Р-гликопротеина (P-gp), при одновременном назначении комбинации вилантерола и флутиказона фуроата с ингибиторами P-gp изменение системной экспозиции вилантерола или флутиказона фуроата считается маловероятным, т.к. оба вещества обладают хорошей абсорбционной способностью.

Метаболизм

На основании in vitro экспериментов можно заключить, что ключевые пути метаболизма вилантерола и флутиказона фуроата в организме человека в первую очередь опосредуются через изофермент цитохрома CYP3A4.

Вилантерол преимущественно метаболизируется путем О-деалкилирования с образованием целого ряда метаболитов, обладающих существенно более низкой бета₁- и бета₂-адреномиметической активностью.

Флутиказона фуроат преимущественно метаболизируется путем гидролиза S-фторметилкарботиоатной группы с образованием метаболитов, имеющих значительно более низкую ГКС-активность.

Было проведено клиническое исследование лекарственных взаимодействий препарата с изоферментом цитохрома CYP3A4 при длительном введении комбинации вилантерола и флутиказона фуроата (22 + 184 мкг/доза) и сильного ингибитора изофермента цитохрома CYP3A4 — кетоконазола (400 мг) — на примере здоровых добровольцев. Совместное введение препаратов привело к повышению средней AUC_0–24 и средней C_max флутиказона фуроата на 36 и 33%, соответственно. Увеличение экспозиции флутиказона фуроата было ассоциировано со снижением средней концентрации сывороточного кортизола на 27%, измеренного за период 0–24 ч. Совместное введение комбинации вилантерола и флутиказона фуроата и кетоконазола привело к повышению средних AUC_0–t и C_max вилантерола на 65 и 22% соответственно. Увеличение экспозиции вилантерола не приводило к усилению характерных для бета-агонистов системных эффектов — влияние на ЧСС, содержание калия в крови или корригированный интервал QT (QTcF).

Выведение

После перорального приема флутиказона фуроат в организме человека главным образом метаболизировался с образованием метаболитов, которые преимущественно выводились через ЖКТ, за исключением дозы радиоактивного вещества <1%, выведенной с мочой. Предполагаемый T_1/2 из плазмы флутиказона фуроата после ингаляционного приема препарата составлял в среднем 24 ч.

После перорального приема вилантерол в организме человека главным образом метаболизировался с образованием метаболитов, которые экскретировались с мочой и фекалиями, в соотношении приблизительно 70 и 30% дозы радиоактивного вещества, соответственно. T_1/2 из плазмы вилантерола после ингаляционного приема препарата составлял в среднем 2,5 ч.

Особые группы пациентов

В ходе третьей фазы клинических исследований проводился популяционный мета-анализ фармакокинетики вилантерола и флутиказона фуроата у пациентов с бронхиальной астмой и ХОБЛ. В рамках данного анализа оценивалось влияние демографических ковариат (возраст, пол, масса, индекс массы тела (ИМТ), расовая и этническая принадлежность) на фармакокинетику вилантерола и флутиказона фуроата.

Раса. У пожилых пациентов с бронхиальной астмой или ХОБЛ оценивалась AUC_0–24 флутиказона фуроата. Согласно полученным данным, пациенты восточно-азиатской, японской и южно-азиатской рас (12–14% пациентов) имели в среднем более высокие показатели AUC_0–24 (выше не более чем на 53%) в сравнении с пациентами европеоидной расы. Тем не менее, в этих популяциях признаков более высокой системной экспозиции, проявляющейся более выраженным влиянием на экскрецию кортизола с мочой за 24-часовой период, не обнаружено. У пациентов, страдающих ХОБЛ, влияние расовой принадлежности на фармакокинетические параметры вилантерола не выявлено. В среднем, по результатам оценки C_max вилантерола была на 220–287% выше, a AUC_0–24 была сопоставима у пациентов азиатского происхождения с показателями у других расовых групп. Тем не менее, более высокая C_max вилантерола не имела клинически значимое влияние на ЧСС.

Дети. Для подростков (12 лет или старше) рекомендации по изменению режима дозирования отсутствуют. Фармакокинетика комбинации вилантерола и флутиказона фуроата у пациентов младше 12 лет не изучалась. Безопасность и эффективность применения комбинации вилантерола и флутиказона фуроата у детей младше 12 лет пока не установлена.

Пациенты пожилого возраста. Влияние возраста на фармакокинетику вилантерола и флутиказона фуроата изучалось в третьей фазе клинических исследований, включавших пациентов с ХОБЛ и бронхиальной астмой. У пациентов с бронхиальной астмой не было обнаружено признаков влияния возраста (12–84 года) на фармакокинетический профиль флутиказона фуроата и вилантерола. Несмотря на увеличение (37%) AUC_0–24 вилантерола, у пациентов с ХОБЛ на протяжении всего наблюдаемого возрастного диапазона от 41 до 84 лет, признаков влияния возраста пациентов на фармакокинетический профиль флутиказона фуроата не выявлено. У пожилого пациента (в возрасте 84 года) с низкой массой тела (35 кг) AUC_0–24 вилантерола будет на 35% выше результата, рассчитанного для популяции (в среднем, пациент с ХОБЛ в возрасте 60 лет и массой тела 70 кг), в то время как C_max вилантерола останется неизмененной. Маловероятно, что эти различия являются клинически релевантными.

Нарушение функции почек. По данным клинико-фармакологического исследования, тяжелое нарушение функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) не приводит к значительному увеличению системной экспозиции вилантерола или флутиказона фуроата или к развитию более выраженных системных эффектов ГКС или бета₂-агонистов в сравнении со здоровыми добровольцами. Индивидуальный подбор дозы для пациентов с нарушением функции почек не требуется. Влияние гемодиализа не изучалось.

Нарушение функции печени. После непрерывного приема комбинации вилантерола и флутиказона фуроата в течение 7 дней у пациентов с нарушением функции печени наблюдалось увеличение системной экспозиции флутиказона фуроата (по измеренной AUC_0–24 до трех раз) в сравнении со здоровыми добровольцами (согласно классификации цирроза печени по Чайлд-Пью: стадии цирроза А, В или С). Повышение системной экспозиции флутиказона фуроата (при назначении комбинации вилантерола и флутиказона фуроата в дозировке 22 + 184 мкг/доза) у пациентов с нарушением функции печени средней тяжести (стадия В по классификации Чайлд-Пью) было ассоциировано со снижением концентрации сывороточного кортизола в среднем на 34% в сравнении со здоровыми добровольцами. Показатели нормализованной по дозе системной экспозиции флутиказона фуроата у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени (стадии В и С по классификаций Чайлд-Пью) были сходными. Следовательно, хотя больным с нарушением функции печени не требуется индивидуальный подбор дозы, следует соблюдать осторожность при назначении им данного лекарственного препарата. После непрерывного приема комбинации вилантерола и флутиказона фуроата в течение 7 дней у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней или тяжелой степени (стадии А, В и С по классификации Чайлд-Пью) не отмечалось значительного увеличения системной экспозиции вилантерола (по C_max и AUC_0–24). В сравнении со здоровыми добровольцами у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени (принимавшие вилантерол в дозе 22 мкг) или тяжелой степени (принимавшие вилантерол в дозе 11 мкг) не наблюдалось клинически значимых бета-адренергических системных эффектов (изменение ЧСС или концентрации сывороточного калия), вызванных приемом комбинации вилантерола и флутиказона фуроата.

Пол, масса тела, ИМТ. По данным третьей фазы популяционного анализа фармакокинетики, включавшего 1213 пациентов с бронхиальной астмой (712 женщин) и 1225 пациентов с ХОБЛ (392 женщины), признаков влияния пола, массы тела или ИМТ на фармакокинетический профиль флутиказона фуроата не обнаружено. По данным популяционного анализа фармакокинетики с участием 856 пациентов с бронхиальной астмой (500 женщин) и 1091 пациента с ХОБЛ (340 женщин), признаков влияния пола, массы тела или ИМТ на фармакокинетический профиль вилантерола не обнаружено. Не требуется индивидуальный подбор дозы на основании данных о половой принадлежности, массе тела или ИМТ.

Фармакодинамика

Механизм действия

Вилантерол и флутиказона фуроат относятся к двум различным классам лекарственных препаратов — синтетический ГКС и селективный бета₂-адреномиметик длительного действия.

Фармакодинамические эффекты

Вилантерол относится к классу селективных бета₂-адреномиметиков длительного действия (ДДБА). Фармакологические эффекты агонистов бета₂-адренорецепторов, включая вилантерол, по крайней мере, частично связаны со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы — фермента, который катализирует превращение АТФ в цАМФ. Повышение уровня цАМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов и угнетению высвобождения из клеток (в первую очередь из тучных клеток) медиаторов реакций гиперчувствительности немедленного типа.

Флутиказона фуроат является синтетическим трехфтористым ГКС с выраженным противовоспалительным действием. Точный механизм действия, позволяющий купировать симптомы бронхиальной астмы и ХОБЛ, неизвестен. ГКС продемонстрировали широкий спектр действия на различные типы клеток (например эозинофилы, макрофаги, лимфоциты) и медиаторы (например цитокины и хемокины, участвующие в процессе воспаления). Между ГКС и ДДБА происходят молекулярные взаимодействия, в результате которых стероидные гормоны активируют ген бета₂-адренорецептора, повышая число восприимчивых адренорецепторов. ДДБА связываются с ГКС-рецептором, обеспечивая его стероидозависимую активацию и стимулируя транслокацию в ядро клетки. Эти синергические взаимодействия приводят к усилению противовоспалительной активности, что выявляется в экспериментах in vitro и in vivo с различными клетками воспаления, участвующими в патофизиологических процессах развития бронхиальной астмы и ХОБЛ. Результаты клинических исследований с использованием биоптатов дыхательных путей также продемонстрировали синергию ГКС и ДДБА, возникающую при назначении этих препаратов пациентам с ХОБЛ в терапевтических дозах.

Побочные действия

Для определения частоты развития нежелательных явлений, связанных с приемом препарата Релвар Эллипта^®, использовались данные крупных клинических исследований среди пациентов с ХОБЛ и бронхиальной астмой. Программа клинической разработки препарата для лечения бронхиальной астмы включала 7034 пациента, у которых проводилась комплексная оценка нежелательных явлений. В программе клинической разработки препарата для лечения ХОБЛ принимали участие 6237 пациентов, у которых также проводилась комплексная оценка нежелательных явлений. Исключая такие нежелательные явления, как пневмония и переломы, профили безопасности препарата у пациентов с ХОБЛ и бронхиальной астмой были схожи. По данным клинических исследований, пневмония и переломы более часто наблюдались у пациентов, страдающих ХОБЛ. Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, грипп, кандидоз полости рта и глотки.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль.

Со стороны сердца: нечасто — экстрасистолия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — назофарингит; часто — орофарингеальная боль, синусит, фарингит, ринит, кашель, дисфония.

Со стороны ЖКТ: часто — боль в животе.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — артралгия, боль в спине, переломы.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — лихорадка.

Взаимодействия

При назначении препарата в терапевтических дозах клинически значимые лекарственные взаимодействия вилантерола или флутиказона фуроата считаются маловероятными вследствие низких плазматических концентраций последних при ингаляционном введении. Бета-адреноблокаторы могут ослаблять или антагонизировать действие бета₂-адреномиметиков. Следует избегать одновременного приема неселективных и селективных бета-блокаторов, исключая случаи, когда их назначение строго необходимо.

Вилантерол и флутиказона фуроат подвергаются быстрому первичному метаболизму в печени посредством изофермента системы цитохрома CYP3A4. При одновременном назначении препарата с сильными ингибиторами изофермента цитохрома CYP3A4 (например, кетоконазол, ритонавир) следует соблюдать осторожность, поскольку возможно повышение системного воздействия вилантерола и флутиказона фуроата, что в свою очередь может привести к повышению риска развития нежелательных реакций (см. «Фармакокинетика»).

Вилантерол и флутиказона фуроат являются субстратами P-gp. По результатам клинико-фармакологического исследования с участием здоровых добровольцев, которым одновременно назначались вилантерол и сильный ингибитор P-gp и умеренный ингибитор изофермента цитохрома CYP3A4 верапамил, значимого влияния на фармакокинетику вилантерола не выявлено. Клинико-фармакологические исследования совместного назначения специфического ингибитора P-gp и флутиказона фуроата не проводились.

Передозировки

Симптомы: при проведении клинических исследований не были получены данные о передозировке комбинации вилантерола и флутиказона фуроата. Возможно развитие симптомов и признаков, обусловленных действием отдельных компонентов препарата и характерных для передозировки бета₂-агонистами и ингаляционными ГКС (см. «Особые указания»).

Лечение: специфическое лечение отсутствует. Назначается симптоматическая терапия и, при необходимости, обеспечивается соответствующее наблюдение за больным. Применение кардиоселективных бета-адреноблокаторов следует рассматривать только в случаях сильно выраженных эффектов передозировки вилантерола, которые клинически проявляются невосприимчивостью к поддерживающей терапии. Кардиоселективные бета-адреноблокаторы следует с осторожностью назначать пациентам, у которых наблюдались эпизоды бронхоспазма в анамнезе.

Фармакологическое действие

Противовоспалительное, бронходилатирующее.

Источники

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя

Характеристики