Анабелла в Благовещенске

Контрацепция (предупреждение нежелательной беременности).

Круглые,двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой бледно-желтого цвета.

Таблетки плацебо:круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.

Дроспиренон

Всасывание

Послеприема внутрь дроспиренон быстро и почти полностью всасывается.

Послеоднократного приема внутрь максимальная концентрация в плазме крови, равнаяоколо 38 нг/мл, достигается примерно через 1–2 ч. Биодоступностьсоставляет 76–85%.

Приемпищи не влияет на биодоступность дроспиренона.

Распределение

Дроспиренонсвязывается с альбумином плазмы крови (95–97%) и не связывается с глобулином,связывающим половые гормоны (ГСПГ), или кортикостероид-связывающим глобулином(КСГ). Лишь 3–5% от общей концентрации вещества в плазме крови присутствует вкачестве свободного стероида. Индуцированное этинилэстрадиолом повышение ГСПГне влияет на связывание дроспиренона с белками плазмы крови. Средний кажущийсяобъем распределения составляет 3,7 ± 1,2 л/кг.

Метаболизм

Послеприема внутрь дроспиренон активно метаболизируется. Большинство метаболитов вплазме крови представлены кислотными формами дроспиренона, образовавшимися прираскрытии лактонного кольца, и 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфатом, которыеобразуются без участия изоферментов системы цитохрома P₄₅₀.Дроспиренон в малой степени метаболизируется изоферментом CYP3A4 и способенингибировать этот изофермент, а также изоферменты CYP1A1, CYP2C9 и CYP2C19 in vitro.

Выведение

Скоростьметаболического клиренса дроспиренона в плазме крови составляет1,5 ± 0,2 мл/мин/кг. В неизмененном виде дроспиренонэкскретируется только в следовых количествах. Метаболиты дроспиренона выводятсячерез кишечник и почками в соотношении примерно 1,2:1,4. Период полувыведения(T_1/2) при экскреции метаболитов составляет примерно 40 ч.

Равновесная концентрация

Вовремя цикла приема максимальная равновесная концентрация дроспиренона в плазмекрови достигается после 8 дней приема и составляет приблизительно70 нг/мл. Отмечалось повышение концентрации дроспиренона в плазме кровипримерно в 2–3 раза (за счет кумуляции), что было обусловлено соотношением T_1/2в терминальной фазе и интервала дозирования. Дальнейшее увеличение концентрациидроспиренона в плазме крови отмечается между 1 и 6 циклами приема, после чегоувеличения концентрации не наблюдается.

Особые группы пациенток

Пациентки с почечной недостаточностью

Равновеснаяконцентрация дроспиренона в плазме крови у женщин с почечной недостаточностьюлегкой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) = 50–80 мл/мин)была сравнима с соответствующими показателями у женщин с нормальной функциейпочек (КК >80 мл/мин). У женщин с почечной недостаточностьюсредней степени тяжести (КК = 30–50 мл/мин) концентрациядроспиренона в плазме крови была в среднем на 37% выше, чем у женщин снормальной функцией почек. Прием дроспиренона не оказывал клинически значимоговлияния на концентрацию калия в плазме крови и хорошо переносился во всехгруппах. Фармакокинетика при почечной недостаточности тяжелой степени неизучалась.

Пациентки с печеночной недостаточностью

Уженщин с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс B по шкалеЧайлд‑Пью) площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) была сопоставимас соответствующим показателем у здоровых женщин с близкими значениями С_maxв фазах абсорбции и распределения.

Упациенток с нарушением функции печени средней степени тяжести отмечено снижениеклиренса дроспиренона на 50% по сравнению с женщинами с сохранной функциейпечени, при этом не отмечено различий в концентрации калия в плазме крови визучаемых группах. При выявлении сахарного диабета и сопутствующем примененииспиронолактона (оба состояния расцениваются как факторы, предрасполагающие кразвитию гиперкалиемии), повышение концентрации калия в плазме крови неустановлено. Следует заключить, что переносимость дроспиренона у женщин снарушением функции печени легкой и средней степени тяжести хорошая.

Этинилэстрадиол

Всасывание

Послеприема внутрь этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается. После однократногоприема внутрь 30 мкг этинилэстрадиола пиковая концентрация в плазме крови(С_max) достигается через 1–2 ч и составляет около100 нг/мл. Абсолютная биодоступность в результате пресистемной конъюгациии пресистемного метаболизма составляет приблизительно 45%. Сопутствующий приемпищи снижал биодоступность этинилэстрадиола примерно у 25% обследованных,других изменений не отмечалось.

Распределение

Концентрацияэтинилэстрадиола в плазме крови снижается двухфазно. Этинилэстрадиол взначительной степени не специфически связан с альбумином плазмы крови (примернона 98%). Он повышает синтез ГСПГ и КСГ в печени и вызывает повышениеконцентрации ГСПГ в плазме крови. Кажущийся объем распределения составляетпримерно 5 л/кг. Небольшое количество этинилэстрадиола проникает в грудноемолоко (0,02% от общей дозы).

Метаболизм

Этинилэстрадиолподвергается пресистемной конъюгации в слизистой оболочке тонкого кишечника и впечени. Этинилэстрадиол первично метаболизируется путем ароматическогогидроксилирования, при этом образуются разнообразные гидроксилированные иметилированные метаболиты, представленные как в свободной форме, так и в видеконъюгатов с глюкуроновой и серной кислотами. Этинилэстрадиол полностьюметаболизируется, скорость метаболического клиренса составляет около5 мл/мин/кг.

Выведение

Этинилэстрадиолпрактически не выводится в неизмененном виде. Метаболиты этинилэстрадиолавыводятся почками и через кишечник в соотношении 4:6. T_1/2метаболитов составляет около 24 часов.

Равновесная концентрация

Равновеснаяконцентрация возникает во второй половине цикла приема, причем концентрацияэтинилэстрадиола в плазме крови увеличивается примерно в 1,4–2,1 раза.

Этнические группы

Клиническизначимых различий в фармакокинетике дроспиренона и этинилэстрадиола во времяприменения японскими женщинами и женщинами европеоидной расы отмечено не было.

Вданном разделе представлены различные типы побочных реакций согласноклассификации поражения органов и систем органов медицинского словаря длянормативно-правовой деятельности MedDRA. Частота побочных эффектов определяласьв соответствии с классификацией Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ):очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто(≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000) и очень редко(<1/10000), включая отдельные сообщения. В рамках каждой частотной группынежелательные реакции представлены в порядке убывания их степени выраженности.

Нарушения со стороны иммунной системы

Редко: реакциигиперчувствительности, бронхиальная астма.

Нарушения со стороны психики

Часто: пониженноенастроение;

Нечасто: повышениелибидо, снижение либидо.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Редко: гипоакузия.

Нарушения со стороны сосудов

Часто: мигрень;

Нечасто: повышениеартериального давления (АД), снижение артериального давления;

Редко: венознаятромбоэмболия (ВТЭ), артериальная тромбоэмболия (АТЭ).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота;

Нечасто: рвота, диарея.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: акне, экзема,кожный зуд, алопеция;

Редко: узловатаяэритема, мультиформная эритема.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Часто: нарушениеменструального цикла, ациклические кровотечения, боль в молочных железах,нагрубание молочных желез, выделения из влагалища, кандидозный вульвовагинит;

Нечасто: увеличениемолочных желез, вагинит;

Редко: выделения измолочных желез.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Нечасто: задержкажидкости, изменение массы тела.

Данные пострегистрационного применения

Уженщин, принимающих КОК, были отмечены следующие серьезные нежелательныеявления: ВТЭ, АТЭ, повышение АД, новообразования печени, хлоазма.

Связьс приемом КОК не доказана при появлении или ухудшении следующих заболеваний:болезнь Крона, язвенный колит, эпилепсия, миома матки, порфирия, системнаякрасная волчанка, герпес беременных, хорея Сиденгама, гемолитико-уремическийсиндром, холестатическая желтуха.

Острыеи хронические нарушения функции печени могут стать причиной отмены препаратаАнабелла^® до тех пор, пока показатели печеночной функции не вернутсяк норме.

КОКмогут влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе.

Уженщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могутвызвать проявление заболевания или его обострение.

Частотадиагностики рака молочной железы среди женщин, принимающих КОК, несколько выше,в сравнении с женщинами, не принимающими эти препараты. Поскольку у женщинмоложе 40 лет рак молочной железы встречается редко, это увеличениенезначительно мало по отношению к общему риску возникновения рака молочнойжелезы в популяции. В настоящее время причинно-следственная связь рака молочнойжелезы с приемом КОК не доказана.

ВзаимодействиеКОК с другими лекарственными средствами может привести к «прорывным» маточнымкровотечениям и/или снижению надежности контрацепции. Женщины, принимающие этипрепараты, должны дополнительно использовать барьерные методы контрацепции иливыбрать другой метод контрацепции на время лечения другими лекарственнымисредствами.

Влитературе описаны следующие виды взаимодействия.

Влияние на печеночный метаболизм

Приемпрепаратов, индуцирующих активность изоферментов системы цитохрома P₄₅₀,может привести к снижению концентрации половых гормонов в плазме крови, что всвою очередь, может привести к «прорывным» кровотечениям или снижениюнадежности контрацепции. К таким лекарственным средствам относятся: фенитоин,барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, бозентан ипрепараты для лечения ВИЧ (например, ритонавир, невирапин), возможно такжеокскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин и препараты, содержащиеЗверобой продырявленный. Как правило, максимальная стимуляция активностиизоферментов наблюдается в течение первых 10 дней с момента начала приемапрепарата, однако она может сохраняться как минимум 4 недели после прекращениялекарственной терапии.

Присовместном применении с препаратом Анабелла^® многие ингибиторыпротеаз ВИЧ или вируса гепатита C и ненуклеозидные ингибиторы обратнойтранскриптазы могут как увеличивать, так и уменьшать концентрацию эстрогеновили прогестинов в плазме крови. В некоторых случаях такое влияние может бытьклинически значимо. Сильные и умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, такиекак азольные антимикотики (например, итраконазол, вориконазол, флуконазол),верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем игрейпфрутовый сок могут повышать плазменные концентрации эстрогена илипрогестина, или их обоих.

Былопоказано, что эторикоксиб в дозах 60 и 120 мг в сутки при совместномприеме с КОК, содержащими 0,035 мг этинилэстрадиола, повышает концентрациюэтинилэстрадиола в плазме крови в 1,4 и 1,6 раза соответственно.

Влияние на кишечно-печеночную регуляцию

Поданным отдельных исследований, некоторые антибиотики (например, пенициллины итетрациклины) могут снижать кишечно-печеночную циркуляцию эстрогенов, тем самымпонижая концентрацию этинилэстрадиола в плазме крови.

Вовремя приема препаратов, влияющих на микросомальные изоферменты системыцитохрома P₄₅₀, и в течение 28 дней после их отмены следуетдополнительно использовать барьерный метод контрацепции.

Вовремя приема антибиотиков (таких как пенициллины и тетрациклины) и в течение 7дней после их отмены следует дополнительно использовать барьерный методконтрацепции. Если в течение этих 7 дней барьерного метода контрацепциизаканчиваются активные таблетки в текущей упаковке, то следует начать приемтаблеток из следующей упаковки препарата Анабелла^® без приеманеактивных таблеток.

Основныеметаболиты дроспиренона образуются в плазме крови без участия изоферментовсистемы цитохрома P₄₅₀. Поэтому маловероятно влияние ингибиторовизоферментов системы цитохрома P₄₅₀ на метаболизм дроспиренона.

КОКмогут влиять на метаболизм других препаратов, что приводит к повышению(например, циклоспорин) или снижению (например, ламотриджин) их концентрации вплазме крови и тканях.

In vitro дроспиренонспособен слабо или умеренно ингибировать изоферменты цитохрома P₄₅₀CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

Наосновании исследований лекарственного взаимодействия in vitro, а также исследовании in vivo на женщинах-добровольцах, принимающих омепразол,симвастатин и мидазолам в качестве маркеров, можно заключить, что влияниедроспиренона в дозе 3 мг на метаболизм других лекарственных субстанциймаловероятно.

In vitro этинилэстрадиолявляется обратимым ингибитором изоферментов CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2, а такженеобратимым ингибитором изоферментов CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2. В клиническихисследованиях назначение гормонального контрацептива, содержащегоэтинилэстрадиол, не приводило к какому-либо повышению или приводило лишь кслабому повышению концентраций субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови(например, мидазолама), в то время как плазменные концентрации субстратовизофермента CYP1A2 могут возрастать слабо (например, теофиллин) или умеренно(например, мелатонин и тизанидин).

Имеетсятеоретическая возможность повышения концентрации калия в плазме крови женщин,получающих препарат Анабелла^® одновременно с другими препаратами,которые могут увеличивать плазменную концентрацию калия. К этим препаратамотносятся антагонисты рецепторов ангиотензина II, некоторые нестероидныепротивовоспалительные препараты, калийсберегающие диуретики и антагонистыальдостерона. В этом случае в ходе первого цикла приема необходимоконтролировать концентрацию калия в плазме крови. В исследованиях по изучениювзаимодействия дроспиренона с ингибиторами АПФ или индометацином не быловыявлено достоверного различия между плазменной концентрацией калия в сравнениис плацебо.

Фармакодинамическое взаимодействие

Комбинация омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир

Одновременноеприменение с препаратами, содержащими комбинацииомбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувира в сочетании с рибавирином илибез, может повысить риск увеличения активности аланинаминотрансферазы (АЛТ). Вслучае необходимости прохождения курса лечения данной комбинацией препаратовпациентки, применяющие комбинацию дроспиренон + этинилэстрадиол,должны быть переведены на альтернативные методы контрацепции (негормональныеметоды или контрацептивы, содержащие только гестагены) до начала курса лечения.Возобновить применение комбинации дроспиренон + этинилэстрадиолвозможно не ранее, чем через 2 недели после окончания курса терапии даннойкомбинацией препаратов.

Учитываяклинический опыт применения КОК, в случае передозировки могут наблюдаться:тошнота, рвота, «мажущие» кровянистые выделения или метроррагия.

Антидотане существует, лечение симптоматическое.