Адуцил в Благовещенске

Показания

Цилостазол применяется для увеличения максимального расстояния ирасстояния, проходимого без боли, у пациентов с перемежающейсяхромотой, у которых нет болей в покое и отсутствуют признакинекроза периферических тканей (хроническая ишемия нижнихконечностей II степени по классификации Фонтейна).

Цилостазол предназначен для применения в качестве терапиивторого ряда у пациентов с перемежающейся хромотой, у которыхизменение образа жизни (включающие прекращение курения и[проводимые под наблюдением специалиста] программы физическойреабилитации) и другие надлежащие вмешательства оказалисьнедостаточными для уменьшения симптомов перемежающейся хромоты.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к цилостазолу или любому другому компоненту препарата;
• Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ≤25 мл/мин);
• Умеренная или тяжелая печеночная недостаточность;
• Хроническая сердечная недостаточность;
• Предрасположенность к кровотечениям (например, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, недавно (в течение последних 6 месяцев) перенесенный геморрагический инсульт, пролиферативная диабетическая ретинопатия, плохо контролируемая артериальная гипертензия);
• Желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или политопная желудочковая экстрасистолия в анамнезе (вне зависимости от наличия или отсутствия адекватной антиаритмической терапии);
• Удлиненный интервал QT на ЭКГ;
• Тяжелая тахиаритмия в анамнезе;
• Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев;
• Инвазивное вмешательство на коронарных артериях в течение последних 6 месяцев;
• Одновременный прием двух или более антиагрегантных или антикоагулянтных лекарственных средств (например, ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела, гепарина, варфарина, аценокумарола, дабигатрана, ривароксабана или апиксабана);
• Одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 или CYP2C19 (например, циметидина, дилтиазема, эритромицина, кетоконазола, лансопразола, омепразола и ингибиторов протеазы ВИЧ-1);
• Беременность;
• Период грудного вскармливания;
• Возраст младше 18 лет (безопасность и эффективность не изучены).

С осторожностью:

• Печеночная недостаточность легкой степени тяжести;
• Хроническая ишемическая болезнь сердца (в частности, стабильная стенокардия напряжения);
• Предсердная или желудочковая экстрасистолия, фибрилляции и трепетание предсердий;
• Сахарный диабет;
• Одновременное применение лекарственных препаратов, снижающих артериальное давление;
• Одновременное применение лекарственных препаратов, снижающих свертываемость крови;
• Одновременное применение субстратов CYP3A4 или CYP2C19 (например, цизаприда, мидазолама, нифедипина, верапамила);
• Пожилой возраст.

Состав

Таблетки - 1 таб.:

• Действующее вещество: 50 мг цилостазола;
• Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая 101, кармеллоза кальция, гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая 12, магния стеарат.

Описание лекарственной формы

Круглые, плоские таблетки с фаской, белого или почти белогоцвета, с гравировкой, с надписью «50».

Фармакокинетика

Абсорбция

У пациентов с окклюзионными заболеваниями периферических артерийпри регулярном приеме цилостазола в дозе 100 мг 2 раза в суткиравновесная концентрация препарата в крови достигается через 4дня.

Максимальная концентрация (Сmax) цилостазола и его основныхметаболитов возрастает менее чем пропорционально увеличению дозы.При этом величина площади под кривой «концентрация-время» (AUC)цилостазола и его основных метаболитов возрастает примернопропорционально увеличению дозы.

Распределение и метаболизм

Цилостазол на 95-98% связывается с белками крови, в основном сальбумином. Цилостазол метаболизируется в печени в основном поддействием изофермента CYP3A4, в меньшей степени – изоферментомCYP2C19, и в еще меньшей степени – изоферментом CYP1A2. Циостазолне является индуктором печеночных микросомальных ферментовперекисного окисления.

Концентрация в плазме дегидроцилостазола и4'-транс-гидроксицилостазола (оцененная на основании AUC)составляет соответственно приблизительно 41% и приблизительно 12%от концентрации неизмененного цилостазола. Дегидроцилостазол и4’-транс-гидроксицилостазол связываются с белками кровисоответственно на 97,4% и на 66%.

Выведение

Цилостазол выводится из организма преимущественно почками (74%),оставшийся препарат выводится через кишечник. В моче неизмененныйцилостазол практически не определяется. Менее 2% принятой дозыпрепарата выводится почками в форме дегидроцилостазола. Примерно30% принятой дозы выводится почками в форме4’-транс-гидроксицилостазола. Оставшийся препарат выводится в формеразнообразных метаболитов, каждый из которых составляет не более 5%от принятой дозы.

Период полувыведения цилостазола составляет 10, 5 часов. Дваосновных метаболита, дегидроцилостазол и4’-транс-гидроксицилостазол, имеют похожие периодыполувыведения.

Особые группы пациентов

В исследованиях с участием здоровых добровольцев в возрасте50-80 лет установлено, что возраст и пол не оказывают существенноговлияния на фармакокинетику цилостазола.

Почечная недостаточность

Установлено, что у пациентов с тяжелой почечной недостаточностьюсвободная фракция цилостазола на 27% выше, а показатели Сmax и AUCнеизмененного цилостазола – соответственно на 29% и 39% ниже, чем улиц с нормальной почечной функцией.

Показатели Сmax и AUC дегидроцилостазола у пациентов с тяжелойпочечной недостаточностью соответственно на 41% и 47% ниже, чемпациентов с нормальной функцией почек. При этом показатели Сmax иAUC 4'-транс-гидроксицилостазола (основной экскретируемый почкамиметаболит) у пациентов с тяжелой почечной недостаточностьюувеличиваются соответственно на 173% и на 209% по сравнению спациентами без нарушения функции почек. Применение цилостазолапротивопоказано у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина ≤25 мл/мин).

Печеночная недостаточность

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью, Сmax вплазме крови и AUC увеличивались на 25 и 10%, соответственно, посравнению со здоровыми людьми. У пациентов с умеренной почечнойнедостаточностью, пик концентрации в плазме и AUC увеличивались на50 и 16%, соответственно, по сравнению со здоровыми людьми. Данныео применении цилостазола у пациентов с умеренной и тяжелойпеченочной недостаточностью отсутствуют. Поскольку цилостазол взначительной степени метаболизируется печеночными ферментамимикросомального окисления, применение противопоказано у пациентов сумеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

Фармакодинамика

Основным механизмом фармакологического действия цилостазолаявляется ингибирование фосфодиэстеразы 3 типа (ФТЭ-3) и,следовательно, повышение внутриклеточного содержания циклическогоаденозинмонофосфата (цАМФ) в различных органах и тканях.

В экспериментальных и небольших клинических исследованияхустановлено, что цилостазол обладает вазодилатирующим действием.Цилостазол ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток человека икрыс в условиях in vitro.

В экспериментальных и клинических исследованиях в условиях invivo и ex vivo установлено, что цилостазол увеличивает содержаниецАМФ в тромбоцитах и вызывает обратимое антиагрегантное действие.Кроме того, цилостазол блокирует высвобождение тромбоцитамичеловека тромбоцитарного ростового фактора и тромбоцитарногофактора 4 (PF-4).

Дополнительными потенциально полезными эффектами цилостазола,обнаруженными при проведении экспериментальных и клиническихисследований, были снижение сывороточной концентрации триглицеридови повышение концентрации холестерина в составе липопротеидоввысокой плотности (ЛВП). В клиническом исследовании приемцилостазола в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 12 недель посравнению с плацебо снижал содержание в крови триглицеридов всреднем на 0,33 ммоль/л (на 15%) и увеличивал содержание в кровихолестерина ЛВП в среднем на 0,10 ммоль/л (на 10%).

Цилостазол обладает положительным инотропным действием. Вэкспериментальных исследованиях цилостазол оказывалвидоспецифическое повреждающее воздействие на сердечно-сосудистуюсистему.

Эффективность цилостазола у пациентов с перемежающей хромотойбыла подтверждена в 9 плацебо-контролируемых клиническихисследованиях.

Установлено, что терапия цилостазолом в дозе 100 мг 2 раза всутки в течение 24 недель примерно вдвое увеличивает максимальноепроходимое расстояние (с 60,4 м до 129,1 м; среднее абсолютноеувеличение максимального проходимого расстояния составляет 42метра) и расстояние, проходимое до появления боли (с 47,3 м до 93,6м). Эффективность препарата у пациентов с сахарным диабетомоказалась ниже, чем у лиц без нарушения углеводного обмена. Впроспективном двойном слепом клиническом исследовании былоустановлено, что цилостазол не увеличивает смертность пациентов сперемежающей хромотой.

Побочные действия

В клинических исследованиях наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями были головная боль (30%), диарея (15%), и нарушение стула (15%). Эти нежелательные реакции обычно отличались незначительной или умеренной интенсивностью, и иногда их выраженность уменьшалась при снижении дозы препарата.

Другие побочные эффекты, зарегистрированные в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении препаратов цилостазола, приведены ниже.

Нежелательные реакции по частоте возникновения были классифицированы следующим образом: Очень частые: ≥1/10, Частые: от ≥1/100 до

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при постмаркетинговом применении препаратов цилостазола, классифицируются как побочные эффекты с неизвестной частотой (частоту невозможно определить на основании имеющихся данных).

Цилостазол обладает повышенным риском вызывать кровотечения и этот риск может усиливаться при одновременном применении с другими лекарственным препаратами с подобным действием.

Риск внутриглазного кровотечения может быть выше у пациентов с сахарным диабетом.

Увеличение частоты диареи и сердцебиения отмечено у пациентов старше 70 лет.

Взаимодействия

Ингибиторы агрегации тромбоцитов

Цилостазол является ингибитором ФДЭ-3 с антитромботическойактивностью. Его применение у здоровых лиц в дозе 150 мг в течение5 дней не приводило к удлинению времени кровотечения.

Ацетилсалициловая кислота

Краткосрочное (в течение ≥4 дней) одновременное применениецилостазола и ацетилсалициловой кислоты приводит к увеличениюблокирования на 23-25% АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов вусловиях ex vivo по сравнению с монотерапией ацетилсалициловойкислотой. Не выявлено очевидной тенденции увеличениягеморрагических побочных явлений у пациентов, получавших цилостазоли аспирин по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо иэквивалентную дозу ацетилсалициловой кислоты.

Клопидогрел и другие антиагрегантные лекарственные средства

В исследовании у здоровых добровольцев одновременное применениецилостазола с клопидогрелом не оказывало никакого влияния наколичество тромбоцитов, протромбиновое время (ПВ) и активированноечастичное тромбопластиновое время (АЧТВ). При примененииклопидогрела как в виде монотерапии, так и в сочетании сцилостазолом, у здоровых добровольцев увеличивалось времякровотечения. Прием цилостазола не приводил к дополнительномузначимому удлинению времени кровотечения. Тем не менее,рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применениицилостазола с любым препаратом, ингибирующим агрегацию тромбоцитов.Рекомендуется регулярно контролировать время кровотечения.

Применение цилостазола противопоказано пациентам, получающимодновременно два или более антиагрегантных и/или антикоагулянтныхлекарственных средства.

Пероральные антикоагулянты

В клиническом исследовании однократный прием цилостазола неингибировал метаболизм варфарина и не оказывал влияния напоказатели свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, время кровотечения). Темне менее, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременномприменении цилостазола с любым антикоагулянтным препаратом.Применение цилостазола противопоказано пациентам, получающимодновременно два или более антиагрегантных и/или антикоагулянтныхлекарственных средства.

Ингибиторы изоферментов цитохрома Р-450

В печени цилостазол в основном метаболизируется под воздействиемферментов цитохрома Р-450, преимущественно CYP3A4 и CYP2C19 и, вменьшей степени, CYP1A2. Считается, что дегидроцилостазол, в 4-7раз превосходящий цилостазол по способности ингибировать агрегациютромбоцитов, образуется в основном при участии CYP3A4.4'-транс-гидроксицилостазол, обладающий в пять раз менее выраженнойспособностью ингибировать агрегацию тромбоцитов, образуется восновном под действием CYP2C19. Соответственно, препараты,ингибирующие CYP3A4 (например, некоторые макролиды [эритромицин,кларитромицин], азольные противогрибковые препараты [кетоконазол,итраконазол], ингибиторы протеаз) и CYP2C19 (например, ингибиторыпротонной помпы [омепразол, эзомепразол]) увеличивают общуюфармакологическую активность цилостазола и могут способствоватьусилению его нежелательных эффектов. Соответственно, пациентам,получающим мощные ингибиторы CYP3A4 или CYP2C19, рекомендуетсяназначать цилостазол в дозе 50 мг 2 раза в сутки.

При одновременном приеме цилостазола с эритромицином (мощныйингибитор CYP3A4) показатели AUC цилостазола, дегидроцилостазола и4- транс-гидроксицилостазола увеличиваются соответственно на 72%,на 6% и на 119%. На основании изменений показателей AUCустановлено, что общая фармакологическая активность цилостазола приодновременном применении с эритромицином увеличивается на 34%. Наосновании этих данных рекомендуется применять цилостазол в дозе 50мг дважды в день одновременно с эритромицином или подобнымилекарственными средствами (например, кларитромицином).

При одновременном приеме цилостазола с кетоконазолом (мощныйингибитор CYP3A4) показатель AUC цилостазола увеличивается на 117%,показатель AUC дегидроцилостазола уменьшается на 15%, показательAUC 4'-транс-гидроксицилостазола увеличивается на 87%. На основанииизменений показателей AUC установлено, что общая фармакологическаяактивность цилостазола при одновременном применении с кетоконазоломувеличивается на 35%. На основании этих данных, рекомендуетсяприменять цилостазол в дозе 50 мг дважды в день при одновременномприеме с кеноконазолом или подобными лекарственными препаратами(например, итраконазолом).

При одновременном приеме цилостазола с дилтиаземом (слабыйингибитор CYP3A4) показатели AUC цилостазола, дегидроцилостазола и4'-транс-гидроксицилостазола увеличиваются соответственно на 44%,на 4% и на 43%. На основании изменений показателей AUC установлено,что общая фармакологическая активность цилостазола приодновременном применении с дилтиаземом увеличивается на 19%.Коррекция дозы цилостазола при одновременном применении сдилтиаземом не требуется.

При однократном приеме 100 мг цилостазола одновременно с 240 млгрейпфрутового сока (ингибитор кишечного CYP3A4) существенногоизменения фармакокинетических показателей цилостазола неотмечалось. Коррекция дозы цилостазола не требуется. Тем не менее,прием грейпфрутового сока в большем количестве может оказыватьвлияние на фармакокинетику цилостазола.

При одновременном приеме цилостазола с омепразолом (мощныйингибитор CYP2C19) показатели AUC цилостазола и дегидроцилостазолаувеличиваются соответственно на 22% и на 68%, при этом показательAUC 4'-транс-гидроксицилостазола уменьшается на 36%. На основанииизменений показателей AUC установлено, что общая фармакологическаяактивность цилостазола при одновременном применении с омепразоломувеличивается на 47%. Рекомендуется уменьшение дозы цилостазола до50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении сомепразолом.

Субстраты изоферментов цитохрома Р-450

Цилостазол увеличивает показатели AUC ловастатина (субстратCYP3A4) и его бета-гидроксильного метаболита на 70%, Рекомендуетсясоблюдать осторожность при одновременном применении цилостозола ссубстратами CYP3A4, имеющими узкий терапевтический диапазон(такими, как цизаприд, галофантрин, пимозид, алкалоиды спорыньи).Также рекомендуется соблюдать осторожность при одновременномприменении цилостозола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы(статинами), метаболизирующими при участии CYP3A4 (симвастатин,аторвастатин и ловастатин).

Индукторы изоферментов цитохрома Р-450

Воздействие препаратов, увеличивающих активность CYP3A4 иCYP2C19 (таких, как карбамазепин, фенитоин, рифампицин, препаратызверобоя продырявленного), на фармакокинетику циластазола неизучалось. При одновременном приеме теоретически возможно снижениеантиагрегантного эффекта цилостазола, поэтому необходимо регулярноконтролировать время кровотечения. В клинических исследованияхустановлено, что курение (фактор, усиливающий активность CYP1A2)уменьшает концентрацию цилостазола в плазме крови на 18%.

Прочие лекарственные средства

Необходимо соблюдать осторожность при совместном применениицилостазола с гипотензивными препаратами, а также любыми другимипрепаратами, которые потенциально снижают артериальное давление (втом числе, нитратами и ингибиторами фосфодиэстеразы-5), посколькувозможен аддитивный гипотензивный эффект с развитием рефлекторнойтахикардии.

Увеличение частоты сердцебиения и периферических отеков отмеченопри одновременном применении цилостазола и других вазодилатирующихсредств, например дигидропиридиновых блокаторов кальциевыхканалов.

Передозировки

Информация об острой передозировке у людей ограничена. Ожидаемыесимптомы – сильная головная боль, диарея, тахикардия и, возможно,нарушения сердечного ритма.

Необходимо очистить желудок, вызвав рвоту, или выполнитьпромывание желудка в соответствии с общепринятымирекомендациями.

Необходимо наблюдение за пациентами и проведение поддерживающеголечения.

Фармакологическое действие

Антиагрегантное средство.

Источники

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя

Характеристики