Тобраминер в Белгороде

Показания

Продолжительное лечение хронической легочной инфекции, вызванной синегнойной палочкой (Pseudomonas aeruginosa), у пациентов с муковисцидозом в возрасте от 6 лет и старше.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к тобрамицину, другим аминогликозидам или любым вспомогательным веществам препарата;
• Детский возраст до 6 лет (из-за отсутствия опыта клинического применения);
• Отсутствует опыт применения тобрамицина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (концентрация креатинина в плазме крови более 2 мг/дл или 176,8 ммоль/л).

С осторожностью

У пациентов с установленными или предполагаемыми нарушениями функции почек, нарушениями функций слухового и/или вестибулярного аппаратов, с нервно-мышечными расстройствами, такими как паркинсонизм, или другими заболеваниями, сопровождающимися мышечной слабостью, включая тяжелую псевдопаралитическую миастению (myasthenia gravis), у пациентов с сильным активным кровохарканьем, у пациентов пожилого возраста (см. раздел «Особые указания»).

Состав

действующее вещество: тобрамицин - 75,0 мг;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, 1 М раствор натрия гидроксида или 1 М раствор серной кислоты до pH 5,5-6,5, вода для инъекций до 1,0 мл.

Описание лекарственной формы

Прозрачный раствор от светло-желтого до желтого цвета.

Фармакокинетика

Абсорбция и распределение

После небулайзерного введения у 6 пациентов с муковисцидозом среднее значение абсолютной биодоступности составляло около 9,1 % от дозы. Системная абсорбция при ингаляции тобрамицина является очень низкой с незначительным поступлением ингалируемого тобрамицина в системный кровоток. Примерно 10 % массы тобрамицина, первоначально распыленного с помощью небулайзера, осаждается в легких, а остальные 90 % либо остаются в небулайзере, либо в ротоглотке и проглатываются, либо выдыхаются в окружающую среду.

Концентрация в мокроте: через десять минут после ингаляции первой дозы 300 мг препарата Тобраминер среднее значение концентрации тобрамицина в мокроте составляло 695,6 мкг/г (диапазон от 36 до 2638 мкг/г). Тобрамицин не накапливается в мокроте; после 20 недель терапии препаратом Тобрамицин по вышеуказанной схеме средняя концентрация тобрамицина в мокроте в течение 10 мин после ингаляции составляла 716,9 мкг/г (диапазон от 40 до 2530 мкг/г). Наблюдалась высокая вариабельность концентраций тобрамицина в мокроте. Через 2 ч после ингаляции концентрация тобрамицина в мокроте снижалась приблизительно до 14 % от его концентрации, определяемой через 10 мин после ингаляции.

Концентрация в сыворотке крови: среднее значение сывороточной концентрации тобрамицина через 1 ч после ингаляции одной дозы 300 мг препарата Тобраминер у пациентов с муковисцидозом составляла 0,68 мкг/мл (диапазон: от 0,06 мкг/мл до 1,89 мкг/мл). После20 недель терапии тобрамицином по вышеуказанной схеме среднее значение концентрации тобрамицина в сыворотке через 1 ч после введения препарата составляло 1,05 мкг/мл (диапазон: от ниже предела количественного определения до 3,41 мкг/мл).

Элиминация

Элиминация тобрамицина, вводимого с помощью ингаляции, не изучалась. Неабсорбированный тобрамицин после его ингаляции, по-видимому, выводится с откашливаемой мокротой.

Фармакодинамика

Тобрамицин является аминогликозидным антибиотиком, продуцируемым грибами вида Streptomyces tenebarius. Основной механизм его действия - угнетение синтеза белка в микробной клетке, что приводит к нарушению проницаемости клеточной мембраны, ее повреждению и последующей гибели бактериальной клетки. Активен в отношении широкого спектра грамотрицательных микроорганизмов, включая Pseudomonas aeruginosa (синегнойную палочку). Бактерицидные концентрации тобрамицина в отношении Pseudomonas aeruginosa равны или несколько превышают минимальные ингибирующие концентрации (МИК).

Предельные значения МИК

Установленные предельные значения МИК для парентерального введения тобрамицина неприменимы для его ингаляционного введения. При муковисцидозе мокрота обладает ингибирующим действием на местную биологическую активность аминогликозидов при их небулайзерном введении. В связи с этим при ингаляции тобрамицина для развития его бактериостатического и бактерицидного действия на Р. aeruginosa необходимо, чтобы концентрация тобрамицина в мокроте приблизительно в 10 и 25 раз, соответственно, превышала МИК, установленные для его парентерального введения. Установлено, что у 90% и 84% пациентов, получавших ингаляции тобрамицина, достигались его концентрации в мокроте, соответственно в 10 раз и 25 раз, превышающие МИК для выделения у них штаммов Р. aeruginosa.

У большинства пациентов, у которых выделялись штаммы с величинами МИК для парентерального введения тобрамицина выше предельных значений, все же достигалась клиническая польза при ингаляциях тобрамицина.

Чувствительность микроорганизмов

В связи с отсутствием общепринятых предельных значений МИК тобрамицина для его ингаляций следует с осторожностью подходить к определению чувствительности или нечувствительности микроорганизмов в случае применения небулайзерной терапии тобрамицином. В клинических исследованиях с ингаляционным тобрамицином большинство пациентов (88%) с клиническими изолятами Р. aeruginosa с исходными значениями МИК тобрамицина < 128 мкг/мл показали улучшение легочной функции после лечения тобрамицином. У пациентов со штаммами Р. aeruginosa с исходными значениями МИК тобрамицина ≥ 128 мкг/мл имелась меньшая вероятность его клинической эффективности.

На основании данных in vitro и/или опыта клинических исследований можно ожидать следующую чувствительность к тобрамицину у микроорганизмов, ассоциирующихся с легочными инфекциями при муковисцидозе: в группу чувствительных к тобрамицину микроорганизмов входят Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenza, Staphylococcus aureus; нечувствительными являются Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, Alcaligenes xylosoxidans.

Лечение тобрамицином в клинических исследованиях показало небольшое, но четкое увеличение МИК тобрамицина, амикацина и гентамицина для протестированных клинических изолятов Р. aeruginosa. Каждые дополнительные 6 месяцев лечения приводили к постепенному увеличению МИК, подобному по величине таковому, наблюдавшемуся в течении 6 месяцев в контролируемых клинических исследованиях. Наиболее распространенным механизмом резистентности к аминогликозидам, наблюдаемым у изолятов Р. aeruginosa, выделенных у хронически инфицированных пациентов с муковисцидозом, является развитие непроницаемости ее клеточной мембраны, приводящее к общей потере чувствительности микроорганизма ко всем аминогликозидам. Также было показано, что изоляты Р. aeruginosa, выделенные у пациентов с муковисцидозом, проявляли адаптивную резистентность к аминогликозидам, для которой характерно восстановление чувствительности микроорганизмов после удаления антибиотика.

Другая информация

В контролируемых клинических исследованиях лечение препаратом Тобрамицин, проведенное с чередующимися циклами: 28 дней ингаляционного приема препарата (по 300 мг 2 раза в сутки) и 28 дней без приема препарата, приводило к улучшению легочной функции, при этом результаты поддерживались выше исходного уровня как во время 28- дневных периодов терапии, так и во время 28-дневных периодов без терапии.

В клинических исследованиях, проведенных с тобрамицином, отсутствуют данные о применении препарата у пациентов младше 6 лет.

Нет доказательств того, что пациенты, получавшие тобрамицин до 18 месяцев, подвергались большему риску инфицирования В. cepacia, S. maltophilia или A. xylosoxidans, чем могло бы ожидаться у пациентов, не получавших лечения тобрамицином. Из мокроты пациентов, получавших тобрамицин, чаще высевались микроорганизмы вида Aspergillus; однако клинические осложнения, такие как аллергический бронхолегочный аспергиллез, регистрировались редко и были сопоставимы по частоте с таковыми в контрольной группе.

Побочные действия

В клинических исследованиях препаратов тобрамицина наиболее частыми нежелательными реакциями были нежелательные реакции со стороны органов дыхания (кашель и дисфония).

Нежелательные реакции были сгруппированы по системно-органным классам в соответствии с классификацией медицинского словаря по нормативно-правовой деятельности (MedDRA) и классифицированы по частоте возникновения следующим образом: часто: (≥ 1/100 и < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100); редко (≥ 1/10000 и < 1/1000); очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно по имеющимся данным определить частоту встречаемости нежелательной реакции). В таблице ниже представлены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях препаратов тобрамицина.

В контролируемых клинических исследованиях, проведенных с другими лекарственными препаратами для небулайзерной терапии, содержащими тобрамицин, дисфония и шум в ушах были единственными нежелательными эффектами, наблюдавшимися у достоверно большего процента пациентов, получавших лечение тобрамицином (13 % в группе тобрамицина против 7 % в контрольной группе) и (13 % в группе тобрамицина против 0 % в контрольной группе), соответственно. Эти эпизоды шума в ушах были преходящими, разрешались без прекращения терапии тобрамицином и не ассоциировались с постоянным снижением слуха, определяемым на аудиограмме. Риск возникновения шума в ушах не увеличивался при повторных циклах лечения тобрамицином.

Наблюдались следующие дополнительные нежелательные эффекты, некоторые из которых также являются часто встречающимися последствиями основного заболевания, но при возникновении которых не было возможности исключить причинно-следственную связь с ингаляционным введением тобрамицина: изменение цвета мокроты, инфекции дыхательных путей, миалгия, полипы носа и воспаление среднего уха.

Нежелательные реакции, представленные в таблице ниже, основаны на объединенных пострегистрационных данных, полученных с препаратами для небулайзерной терапии, содержащими тобрамицин.

В открытом исследовании и при пострегистрационном применении у нескольких пациентов с анамнезом предшествующего длительного применения или одновременного внутривенного введения аминогликозидов наблюдалось снижение слуха (см. раздел «Особые указания»).

Парентеральное введение аминогликозидов ассоциировалось с гиперчувствительностью, ототоксичностью и нефротоксичностью (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»)

Взаимодействия

В клинических исследованиях при совместном применении небулайзерных ингаляций тобрамицина с лечением дорназой альфа, муколитиками, β2-адреномиметиками, ингаляционными глюкокортикостероидами, другими пероральными и парентеральными антибиотиками, активными в отношении Р. Aeruginosa, профиль безопасности тобрамицина не отличался от такового в контрольной группе.

Следует избегать одновременного и/или последовательного применения ингаляционного тобрамицина с препаратами, обладающими нефротоксичностью или ототоксичностью. Некоторые диуретики могут усиливать токсичность аминогликозидов путем изменения их концентраций в сыворотке крови и тканях. Препарат Тобрамицин не следует применять одновременно с фуросемидом, этакриновой кислотой; а также с внутривенным введением мочевины или внутривенным введением и пероральным приемом маннитола. Перечисленные ниже препараты также могут увеличивать потенциальную токсичность вводимых парентерально аминогликозидов: амфотерицин В, цефалотин, циклоспорин, такролимус, полимиксины (возможно усиление нефротоксичного и ототоксичного действия), а также антихолинэстеразные препараты и ботулотоксин (воздействие на нервно-мышечную передачу).

Передозировки

Симптомы

При ингаляционном введении тобрамицин имеет низкую системную биодоступность. Симптомом передозировки может быть сильная осиплость голоса.

При случайном внутривенном введении препарата Тобраминер могут развиться симптомы и признаки передозировки парентерально вводимого тобрамицина такие как головокружение, шум в ушах, вертиго, снижение слуха, в частности снижение восприятия звуков высоких тонов, респираторный дистресс-синдром с дыхательной недостаточностью, блокада нервно- мышечной передачи, а также нарушение функции почек.

Для оценки степени передозировки тобрамицина возможно определение концентрации тобрамицина в плазме крови.

Поскольку тобрамицин плохо всасывается из неповрежденного желудочно-кишечного тракта, при случайном проглатывании препарата Тобрамицин его токсическое действие маловероятно.

Лечение

В случае передозировки тобрамицина необходимо обеспечить наблюдение за больным, а также назначить соответствующую симптоматическую терапию, возможно проведение гемодиализа.

В случае острого развития токсического действия надо немедленно прекратить прием препарата Тобраминер и провести исследование функции почек. В случае развития передозировки ингаляционного тобрамицина следует учитывать возможность того, что она может быть связана с его взаимодействие с препаратами, изменяющими (замедляющими) выведение тобрамицина из системного кровотока, или с другими лекарственными препаратами (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»).

Источники

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя

Характеристики