Кабометикс в Белгороде

Показания

Почечно-клеточный рак

Препарат Кабометикс® показан к применению в качестве монотерапии для лечения распространённого почечно-клеточного рака:

- у взрослых пациентов с промежуточным или плохим прогнозом, не получавших ранее терапию;

- у взрослых пациентов после предшествующей терапии антиангиогенными препаратами (VEGF-таргетная терапия).

Препарат Кабометикс® в комбинации с ниволумабом показан к применению в качестве первой линии лечения распространённого почечно-клеточного рака у взрослых пациентов.

Печеночно-клеточный рак

Препарат Кабометикс® показан к применению в качестве монотерапии для лечения печеночно-клеточного рака у взрослых пациентов, после предшествующей терапии сорафенибом.

Дифференцированный рак щитовидной железы

Препарат Кабометикс® показан к применению у взрослых пациентов в качестве монотерапии для лечения местнораспространенного или метастатического дифференцированного рака щитовидной железы, резистентного или не подходящего для радиойодтерапии (РЙТ), при прогрессировании заболевания во время или после предшествующей системной терапии.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из компонентов препарата, почечная и печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести, беременность и период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

При воспалительных заболеваниях кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит, перитонит, дивертикулит или аппендицит); инфильтрации опухоли в желудочно-кишечный тракт; осложнении от предшествующей хирургической операции (особенно, когда это связано с медленным или неполным заживлением раны); артериальной тромбоэмболии в анамнезе (или у пациентов из группы риска возникновения такого состояния); венозной тромбоэмболии (включая легочную эмболию) в анамнезе (или у пациентов из группы риска возникновения такого состояния); артериальной гипертензии; при приеме препаратов, являющихся мощными ингибиторами CYP3A4; при приеме препаратов, являющихся субстратами Р-гликопротеина; при одновременном применении ингибиторов MRP2; у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе; у пациентов, принимающих антиаритмические препараты; у пациентов с имеющимся заболеванием сердца, брадикардией или нарушениями водно-электролитного баланса; у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести; у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести; непереносимости галактозы, дефиците лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Не следует назначать пациентам, которые находятся в группе риска или имеют тяжелое кровотечение в анамнезе.

Следует избегать постоянного применения сопутствующих лекарственных препаратов, которые являются мощными индукторами CYP3A4.

Состав

Состав на 1 таблетку:

Действующее вещество: кабозантиниба (S)-малат в пересчете на кабозантиниб 40 мг-50,69 мг,

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая PH-102 62,16 мг, лактоза безводная 31,07 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) 4,800 мг, кроскармеллоза натрия 9,600 мг, кремния диоксид коллоидный (безводный) 0,4800 мг, магния стеарат 1,200 мг, Опадрай® 03К92254 Желтый 6,400 мг.

Пленочная оболочка: Опадрай® 03К92254 Желтый - 6.4 мг (гипромеллоза (Е464), титана диоксид (Е171), триацетин, краситель железа оксид желтый (Е172)).

Описание лекарственной формы

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, треугольные, двояковыпуклые, с гравировкой "XL" на одной стороне и "40" на другой стороне.

Фармакокинетика

Всасывание

После перорального приема кабозантиниба максимальные концентрации (Сmах) в плазме достигаются через 3-4 часа. Второй пик максимальных концентраций препарата в плазме крови отмечается через 24 часа после приема кабозантиниба, что может указывать на кишечно-печеночную рециркуляцию препарата.

При повторном ежедневном приеме кабозантиниба в дозе 140 мг в течение 19 дней отмечено приблизительно 4-5-кратное увеличение экспозиции кабозантиниба (AUC, площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время") по сравнению с однократным приемом дозы. Равновесные концентрации кабозантиниба достигаются примерно на 15-й день.

У здоровых добровольцев однократный прием кабозантиниба в дозе 140 мг вместе с пищей с высоким содержанием жира приводит к увеличению значения Сmах и AUC на 41% и 57%, соответственно, по сравнению с приемом натощак. Употребление пищи через 1 час после приема препарата не оказывает влияния на всасывание кабозантиниба.

Распределение

Кабозантиниб in vitro значительно связывается с белками плазмы крови человека (≥ 99,7%). Рассчитанный на основании популяционной фармакокинетической модели, объем распределения в центральном компартменте (Vc/F) оценивался в 212 л. Связывание с белками не изменялось у пациентов с нарушением функции почек или печени легкой или средней степени тяжести.

Метаболизм

Метаболизм кабозантиниба оценивался in vivo. В плазме крови определялось четыре метаболита препарата с экспозицией (AUC) на 10% превышающей уровень исходного вещества: XL184-N-оксид, продукт расщепления амида XL184, моногидроксисульфат XL184 и продукт расщепления 6-дезметиламид сульфат. Экспозиция неконъюгированных метаболитов (XL184-N-оксида и продукта расщепления амида XL 184), обладающих активностью менее 1% от активности исходного кабозантиниба, составляет менее 10% каждый от общей экспозиции препарата в плазме крови.

Кабозантиниб является субстратом изофермента CYP3A4 in vitro; нейтрализующие антитела к CYP3A4 ингибируют образование метаболита ХЕ184-N-оксида более, чем на 80% в НАДФН-зависимых микросомах печени человека. Напротив, нейтрализующие антитела к CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1 не влияли на образование метаболитов кабозантиниба. Нейтрализующие антитела к CYP2C9 оказывали минимальное влияние на метаболизм кабозантиниба (содержание метаболитов снижалось менее, чем на 20%).

Выведение

В популяционном фармакокинетическом анализе кабозантиниба с использованием данных, собранных у 1883 пациентов и 140 здоровых добровольцев после перорального приема доз от 20 мг до 140 мг, период полувыведения кабозантиниба из плазмы составляет около 110 часов. Средний клиренс (CL/F) в равновесном состоянии составил 2,48 л/час. После однократного приема радиоактивно меченного [14С]-кабозантиниба здоровыми добровольцами, уровень выделенной радиоактивности в течение 48 часов составил около 81% от общей введенной радиоактивности, из них 54% выделилось с калом и 27% с мочой.

Пациенты с нарушением функции почек

Результаты исследования у пациентов с почечной недостаточностью свидетельствуют о том, что Сmах и AUC0-inf кабозантиниба были на 19% и 30% выше у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (90% ДИ для Сmах от 91,60% до 155,51%, AUC0-inf от 98,79 % до 171,26 %) и на 2% и 6-7% выше (90% ДИ для Сmах от 78,64% до 133,52%, AUC0-inf от 79,61% до 140,11%) для пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Применение кабозантиниба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не изучалось.

Пациенты с нарушением функции печени

На основании фармакокинетического анализа кабозантиниба объединенной популяции у здоровых добровольцев и пациентов с раком (включая печеночно-клеточный рак), клинически значимого различия в среднем значении экспозиции кабозантиниба в плазме крови не наблюдалось среди пациентов с нормальной функцией печени (n = 1425) и печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (n = 558). Имеются ограниченные данные у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (n = 15) в соответствии с критериями NCI-ODWG (Национальный институт онкологии - Рабочая группа по нарушению функции органа). Фармакокинетика кабозантиниба не оценивалась у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Раса

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике кабозантиниба в зависимости от расы.

Фармакодинамика

Кабозантиниб это небольшая молекула, ингибитор различных рецепторных тирозинкиназ, участвующих в процессе роста опухоли, ангиогенеза, ремоделировании костной ткани, формирования лекарственной устойчивости и образования метастазов. Ингибирующая активность кабозантиниба оценивалась против целого ряда киназ, и кабозантиниб идентифицировали как ингибитор МЕТ (рецептора фактора роста гепатоцитов) и VEGF (фактора роста эндотелия сосудов). Кроме того, кабозантиниб ингибирует другие тирозинкиназы, включая рецептор GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYR03, MER, рецептор фактора роста стволовых клеток (KIT), TRKB, Fms-подобную тирозинкиназу-3 (FLT3) и TIE-2.

В доклинических исследованиях кабозантиниб показал дозозависимое снижение роста опухоли, регрессию опухоли и/или подавление метастазирования на значительном количестве различных опухолевых моделей.

Побочные действия

Резюме профиля безопасности

Наиболее распространенными серьезными нежелательными реакциями в популяции с почечно-клеточным раком (≥ 1 % частоты возникновения) являются боль в животе, диарея, тошнота, повышение артериального давления, эмболия, гипонатриемия, легочная эмболия, рвота, дегидратация, слабость, астения, снижение аппетита, тромбоз глубоких вен, головокружение, гипомагниемия и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Наиболее частыми нежелательными реакциями любой категории (отмечены не менее, чем у 25 % пациентов) в популяции с почечно-клеточным раком были диарея, слабость, тошнота, снижение аппетита, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, повышение артериального давления, снижение массы тела, рвота, дисгевзия, запор и повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ). Повышение артериального давления чаще наблюдалось среди пациентов без предшествующего лечения (67 %) по сравнению с пациентами после предшествующей таргетной анти-VEGF терапии (37 %).

Наиболее распространенными серьезными нежелательными реакциями в популяции с печеночно-клеточным раком (≥ 1 % частоты возникновения) являются печеночная энцефалопатия, астения, слабость, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, диарея, гипонатриемия, рвота, боль в животе и тромбоцитопения.

Наиболее частыми нежелательными реакциями любой категории (отмечены не менее, чем у 25 % пациентов) в популяции с печеночно-клеточным раком были диарея, снижение аппетита, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, слабость, тошнота, повышение артериального давления, рвота.

Согласно первичному анализу эффективности в популяции с дифференцированным раком щитовидной железы с медианной продолжительностью лечения 4,4 месяца (диапазон 0,0-15,7) серьезные нежелательные реакции, встречающиеся у более чем 1 % пациентов, включают диарею, тромбоэмболию легочной артерии, одышку, тромбоз глубоких вен, гипертензию и гипокальциемию.

Наиболее частые нежелательные реакции любой степени (развившиеся не менее чем у 25 % пациентов) в популяции с дифференцированным раком щитовидной железы включали диарею, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, артериальную гипертензию, усталость и кровотечение.

Резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции, зарегистрированные в объединенном наборе данных для пациентов, получавших кабозантиниб в качестве монотерапии при печеночно-клеточном раке, почечно-клеточной раке и дифференцированном раке щитовидной железы (n = 1043), перечислены в Таблице 2 согласно Системно-органным классам медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (MedDRA) и категориям частоты проявления реакций.

Частота развития нежелательных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Таблица 2: Нежелательные реакции, выявленные в клинических исследованиях или в пострегистрационном периоде применения кабозантиниба в качестве монотерапии

* Более подробная информация представлена в подразделе "Описание отдельных нежелательных реакций"

а включая периферическую нейропатию, в основном сенсорную и полинейропатию

b все случаи венозных тромбозов, включая тромбоз глубоких вен

с на основании сообщений о нежелательных реакциях

d нарушение и осложнение заживления в месте разреза, при расхождении краев раны

Кабозантиниб в комбинации с ниволумабом в первой линии лечения распространённого почечно-клеточного рака

Резюме профиля безопасности

При применении кабозантиниба в комбинации с ниволумабом, перед началом лечения ознакомьтесь с Инструкцией по медицинскому применению ниволумаба. Дополнительную информацию о профиле безопасности монотерапии ниволумабом можно найти в Инструкции по медицинскому применению ниволумаба.

При приеме кабозантиниба 40 мг в комбинации с ниволумабом 240 мг в популяции с почечно-клеточным раком (n = 320) с минимальным периодом наблюдения 16 месяцев наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями (≥ 1 % частоты возникновения) были диарея, пневмонит, тромбоэмболия легочной артерии, пневмония, гипонатриемия, лихорадка, недостаточность коры надпочечников, рвота, дегидратация. Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥ 25 % частоты возникновения) были диарея, слабость, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, стоматит, скелетно-мышечная боль, повышение артериального давления, сыпь, гипотиреоз, снижение аппетита, тошнота, боль в животе. Большинство нежелательных реакций были от легкой до средней степени тяжести (степень 1 или 2).

Резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции, выявленные в клинических исследованиях кабозантиниба в комбинации с ниволумабом, перечислены в Таблице 3 согласно Системно-органным классам медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (MedDRA) и категориями частоты проявления реакций.

Частота нежелательных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Таблица 3: Нежелательные реакции кабозантиниба в комбинации с ниволумабом

Частота нежелательных реакций, представленных в Таблице 3, может быть не полностью обусловлена монотерапией кабозантинибом, но может также быть вызвана основным заболеванием или ниволумабом, используемым в комбинации.

а Тромбоз - это сложный термин, который включает тромбоз воротной вены, тромбоз легочной вены, легочный тромбоз, тромбоз аорты, артериальный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбоз

b Сообщалось о случаях с летальным исходом

с Сыпь - это сложный термин, который включает дерматит, акнеформный дерматит, буллезный дерматит, эксфолиативную сыпь, эритематозную сыпь, фолликулярную сыпь, макулезную сыпь, макуло-папулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь.

d Скелетно-мышечная боль - это сложный термин, который включает боль в спине, боль в костях, скелетно-мышечную боль в груди, скелетно-мышечный дискомфорт, миалгию, боль в шее, боль в конечностях, боль в позвоночнике.

e Частота лабораторных данных отражает долю пациентов, у которых наблюдалось ухудшение по сравнению с исходным уровнем при лабораторных измерениях, за исключением снижения веса, повышения концентрации холестерин в крови и повышения концентрации триглицеридов в крови

Описание отдельных нежелательных реакций

Данные для следующих нежелательных реакций получены в результате опорных исследований среди пациентов, получавших препарат Кабометикс® 60 мг ежедневно перорально в качестве монотерапии, с почечно-клеточным раком после предшествующей VEGF-таргетной терапии и не получавших предварительного лечения, пациентов с печеночно-клеточным раком и пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, резистентным или не подходящим для РЙТ, при прогрессировании заболевания во время или после предшествующей системной терапии, и среди пациентов с печеночно-клеточным раком после предшествующей системной терапии или среди пациентов, получавших Кабометикс® 40 мг ежедневно перорально в комбинации с ниволумабом в качестве первой линии лечения распространённого почечно-клеточного рака.

Перфорация желудочно-кишечного тракта

В исследовании, включавшем пациентов с почечно-клеточным раком после предшествующей VEGF-таргетной терапии (METEOR), перфорация желудочно-кишечного тракта 2 или 3 степени тяжести была зарегистрирована у 0,9% (3/331) пациентов, получавших кабозантиниб. Медиана времени до развития этой нежелательной реакции составила 10,0 недель.

В исследовании, включавшем пациентов с почечно-клеточным раком, ранее не получавших лечения (CABOSUN), перфорация желудочно-кишечного тракта 4 и 5 степени тяжести была зарегистрирована у 2,6% (2/78) пациентов, получавших кабозантиниб.

В исследовании, включавшем пациентов с печеночно-клеточным раком (CELESTIAL), перфорация желудочно-кишечного тракта 3 или 4 степени тяжести была зарегистрирована у 0,9% (4/467) пациентов, получавших кабозантиниб. Медиана времени до развития этой нежелательной реакции составила 5,9 недель.

В исследовании, включавшем пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы с прогрессированием заболевания во время или после предшествующей системной терапии (COSMIC-311), перфорация желудочно-кишечного тракта 4 степени была зарегистрирована через 14 недель лечения у одного пациента (0,8%), получавшего кабозантиниб.

В исследовании, включавшем пациентов с распространённым почечноклеточным раком, получавших кабозантиниб в комбинации с ниволумабом (CA2099ER), перфорация желудочно-кишечного тракта была зарегистрирована у 1,3% (4/320) пациентов. Одна нежелательная реакция была 3 степени, две нежелательных реакции 4 степени и одна 5 степени (с летальным исходом).

В ходе клинических исследований отмечались случаи перфорации с летальным исходом.

Печеночная энцефалопатия

В исследовании, включавшем пациентов с печеночно-клеточным раком (CELESTIAL), печеночная энцефалопатия (печеночная энцефалопатия, энцефалопатия, гипераммониемическая энцефалопатия) была зарегистрирована у 5,6% (26/467) пациентов, получавших кабозантиниб; печеночная энцефалопатия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 2,8% пациентов, получавших кабозантиниб. Одна нежелательная реакция была 5 степени тяжести (0,2% пациентов). Медиана времени до развития этой нежелательной реакции составила 5,9 недель.

В исследованиях, включавших пациентов с почечно-клеточным раком (МЕТЕЛ, CABOSUN и CA2099ER) и пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы (COSMIC-311), о случаях печеночной энцефалопатии не сообщалось.

Диарея

В исследовании, включавшем пациентов с почечно-клеточным раком после предшествующей VEGF-таргетной терапии (METEOR), диарея была зарегистрирована у 74% (245/331) пациентов, получавших кабозантиниб; диарея 3 и 4 степени тяжести встречалась у 11% пациентов, получавших кабозантиниб. Медиана времени до развития этой нежелательной реакции составила 4,9 недель.

В исследовании, включавшем пациентов с почечно-клеточным раком, ранее не получавших лечения (CABOSUN), диарея была зарегистрирована у 73% (57/78) пациентов, получавших кабозантиниб; диарея 3 и 4 степени тяжести встречалась у 10% пациентов, получавших кабозантиниб.

В исследовании, включавшем пациентов с печеночно-клеточным раком (CELESTIAL), диарея была зарегистрирована у 54% (251/467) пациентов, получавших кабозантиниб; диарея 3 и 4 степени тяжести встречалась у 9,9% пациентов, получавших кабозантиниб. Медиана времени до развития этой нежелательной реакции составила 4,1 недель. Изменение дозы, временное прекращение терапии или постоянное прекращение приема кабозантиниба вследствие развития диареи было зарегистрировано у 84/467 (18%), 69/467 (15%) и 5/467 (1%) пациентов, соответственно.

В исследовании, включавшем пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы с прогрессированием заболевания во время или после предшествующей системной терапии (COSMIC-311), диарея была зарегистрирована у 51% пациентов, получавших кабозантиниб (51/125); диарея 3 и 4 степени тяжести - у 7,2% пациентов. Снижение дозы препарата и прекращение терапии вследствие развития диареи было зарегистрировано у 13/125 (10%) и 20/125 (16%) пациентов, соответственно.

В исследовании, включавшем пациентов с распространённым почечноклеточным раком, получавших кабозантиниб в комбинации с ниволумабом (CA2099ER), диарея была зарегистрирована у 64,7% (207/320) пациентов; диарея 3 и 4 степени тяжести встречалась у 8,4% (27/320). Медиана времени до развития этой нежелательной реакции составила 12,9 недель. Временное прекращение терапии и снижение дозы или отмена терапии вследствие развития диареи было зарегистрировано у 26,3% (84/320) и 2,2% (7/320) пациентов, соответственно.

Свищи

В исследовании, включавшем пациентов с почечно-клеточным раком после предшествующей VEGF-таргетной терапии (METEOR), свищи были зарегистрированы у 1,2% (4/331) пациентов, получавших кабозантиниб, включая свищи заднего прохода у 0,6% (2/331) пациентов. Одна нежелательная реакция была 3 степени тяжести, остальные - 2 степени тяжести. Медиана времени до развития этой нежелательной реакции составила 30,3 недель.

В исследовании, включавшем пациентов с почечно-клеточным раком, не получавших предварительного лечения (CABOSUN), о случаях возникновения свищей не сообщалось.

В исследовании, включавшем пациентов с печеночно-клеточным раком (CELESTIAL), свищи были зарегистрированы у 1,5% (7/467) пациентов, получавших кабозантиниб. Медиана времени до развития этой нежелательной реакции составила 14 недель.

В исследовании, включавшем пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы с прогрессированием заболевания во время или после предшествующей системной терапии (COSMIC-311), о случаях образования свищей не сообщалось.

В исследовании, включавшем пациентов с распространённым почечно-клеточным раком, получавших кабозантиниб в комбинации с ниволумабом (CA2099ER), свищи 1 степени тяжести были зарегистрированы у 0,9% (3/320).

В ходе клинических исследований отмечались случаи свищей с летальным исходом.

Кровотечения

В исследовании, включавшем пациентов с почечно-клеточным раком после предшествующей VEGF-таргетной терапии (METEOR), частота возникновения тяжелых кровотечений (≥ 3 степени тяжести) составляла 2,1% (7/331 пациентов) среди получавших кабозантиниб. Медиана времени до развития этой нежелательной реакции составила 20,9 недель.

В исследовании, включавшем пациентов с почечно-клеточным раком, не получавших предварительного лечения таргетными препаратами (CABOSUN), частота возникновения тяжелых кровотечений (≥ 3 степени тяжести) составляла 5, 1% (4/78) среди получавших кабозантиниб.

В исследовании, включавшем пациентов с печеночно-клеточным раком (CELESTIAL), частота возникновения тяжелых кровотечений (≥ 3 степени тяжести) составляла 7,3% (34/467) среди получавших кабозантиниб. Медиана времени до развития этой нежелательной реакции составила 9,1 недель.

В исследовании, включавшем пациентов с распространённым почечно-клеточным раком, получавших кабозантиниб в комбинации с ниволумаб

Взаимодействия

Влияние других лекарственных препаратов на кабозантиниб

Ингибиторы и индукторы СYР3А4

Одновременное применение мощного ингибитора СYР3А4 кетоконазола (400 мг в день в течение 27 дней) здоровыми добровольцами с однократным введением кабозантиниба уменьшало клиренс кабозантиниба (на 29%) и повышало экспозицию кабозантиниба в плазме крови (AUC увеличивалась на 38%). Следует соблюдать осторожность при одновременном применении мощных ингибиторов СYР3А4 (например, ритонавир, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, грейпфрутовый сок) с кабозантинибом.

Одновременное применение мощного индуктора СYР3А4 рифампицина (600 мг ежедневно в течение 31 дня) здоровыми добровольцами с однократным введением кабозантиниба увеличивало клиренс кабозантиниба (в 4,3 раза) и уменьшало экспозицию кабозантиниба в плазме крови (AUC уменьшалась на 77%). Следует избегать постоянного совместного применения мощных индукторов СYР3А4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]) с кабозантинибом.

Препараты, изменяющие рН желудочного сока

Совместное применение ингибитора протонной помпы эзомепразола (40 мг в день в течение 6 дней) с разовой дозой кабозантиниба 100 мг у здоровых добровольцев не приводило к клинически значимому влиянию на экспозицию (AUC) кабозантиниба в плазме крови. Коррекция дозы не требуется при совместном применении кабозантиниба с препаратами, изменяющими pН желудочного сока (ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов и антациды).

Ингибиторы MRP2

Данные in vitro демонстрируют, что кабозантиниб является субстратом MRP2. Поэтому совместное применение кабозантиниба с ингибиторами MRP2 может привести к повышению концентрации кабозантиниба в плазме крови.

Секвестранты желчных кислот

Препараты, связывающие соли желчных кислот, такие как колестирамин и колестагель, могут взаимодействовать с кабозантинибом и влиять на его абсорбцию (или реабсорбцию), что приводит к потенциальному уменьшению экспозиции в плазме крови. Клиническое значение этого потенциального взаимодействия неизвестно.

Влияние кабозантиниба на другие лекарственные препараты

Влияние кабозантиниба на фармакокинетику гормональных контрацептивов не изучалось. Поскольку контрацептивный эффект не может быть полностью гарантирован, рекомендуется использовать дополнительный метод контрацепции, такой как барьерный метод.

Из-за значительного связывания кабозантиниба с белками плазмы крови возможно взаимодействие с варфарином, основанное на механизме вытеснения из связи с белками. В случае их одновременного применения следует контролировать значения международного нормализованного отношения (МНО).

Субстраты Р-гликопротеина

Кабозантиниб является ингибитором транспортной активности Р-гликопротеина (IC50 = 7,0 мкМ), но не является субстратом Р-гликопротеина. В связи с этим, при совместном применении кабозантиниба и субстратов Р-гликопротеина кабозантиниб может увеличивать концентрации последних в плазме крови. Пациенты, получающие кабозантиниб, должны быть предупреждены о возможном взаимодействии при одновременном применении с субстратами Р-гликопротеина (например, фексофенадин, алискирен, амбрисентан, дабигатрана этексилат, дигоксин, колхицин, маравирок, позаконазол, ранолазин, саксаглиптин, ситаглиптин, талинолол, толваптан).

Передозировки

Не существует специфического антидота к кабозантинибу, возможные симптомы передозировки не установлены.

В случае подозрения на передозировку, следует прекратить применение кабозантиниба. Показана симптоматическая терапия. Клинико-лабораторные параметры метаболизма должны контролироваться не реже одного раза в неделю для выявления и оценки любых возможных изменений.

Источники

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя

Характеристики