Инвега в Белгороде

Шизофрения, втом числе в фазе обострения у взрослых пациентов. Профилактика обостренийшизофрении у взрослых.

Лечениешизофрении у подростков в возрасте от 12 до 17 лет.

Терапияшизоаффективных расстройств: в качестве монотерапии или в составекомбинированной терапии с антидепрессантами и/или нормотимиками у взрослыхпациентов.

Противопоказанпациентам с гиперчувствительностью к палиперидону, рисперидону, а также клюбому вспомогательному ингредиенту препарата.

С осторожностью

Судорожные состояния в анамнезе и заболевания,снижающие порог судорожной готовности

Как и другиеантипсихотики, палиперидон следует с осторожностью применять у пациентов,имеющих в анамнезе судорожные припадки или другие заболевания, снижающие порогсудорожной готовности.

Дисфагия и сужение просвета желудочно-кишечного тракта(возможность обструкции)

Таблетки Инвега^®не деформируются и почти не меняют свою форму в желудочно-кишечном тракте, ипоэтому их не следует назначать пациентам с сильным сужением просветажелудочно-кишечного тракта (патологическим или ятрогенным), а также пациентам,которые страдают дисфагией или которым трудно глотать таблетки. Имеются редкиесообщения о симптомах обструкции желудочно‑кишечного тракта, связанных сприемом внутрь недеформируемых лекарственных форм с контролируемымвысвобождением активной субстанции. Палиперидон тоже относится к такимлекарственным формам, и поэтому его можно назначать только тем пациентам,которые могут глотать таблетки целиком.

Пожилые пациентыс деменцией

Эффективность ибезопасность палиперидона не оценивали у пожилых пациентов с деменцией. Мета‑анализ17 плацебо-контролируемых исследований показал, что у пожилых пациентов сдеменцией, получавших атипичные антипсихотические препараты, такие какрисперидон, арипипразол, оланзапин и кветиапин, наблюдалсяболее высокий уровень смертности по сравнению с пациентами, получавшимиплацебо. Среди получавших рисперидон пациентов смертность составила 4%по сравнению с 3,1% среди получавших плацебо. Плацебо-контролируемыеисследования, в которых участвовали пожилые пациенты с деменцией, продемонстрировалиповышенную частоту цереброваскулярных нежелательных эффектов (инсульты итранзиторные ишемические атаки), в том числе со смертельным исходом, упациентов, получавших некоторые атипичные антипсихотические препараты,включавшие рисперидон, арипипразол и оланзапин, по сравнению с пациентами,которые получали плацебо.

БолезньПаркинсона и деменция с тельцами Леви

Врачи должнывнимательно взвешивать возможные риски и потенциальную пользу при назначенииантипсихотических препаратов, включая палиперидон, пациентам, страдающимболезнью Паркинсона или деменцией с тельцами Леви, поскольку у таких пациентовможет быть увеличен риск развития злокачественного нейролептического синдромаили повышена чувствительность к антипсихотическим препаратам. Проявления этойповышенной чувствительности включают, помимо экстрапирамидных симптомов,спутанность сознания, притупленность реакций и постуральную гипотензию счастыми падениями.

Белые,светло-оранжевые (допускается слабый коричневатый оттенок) или розовые(допускается сероватый оттенок) (соответственно дозировке — 3, 6 или 9 мг)таблетки капсуловидной формы. Таблетки имеют надпись «PAL 3», «PAL 6» или «PAL 9»(соответственно дозировке — 3, 6, или 9 мг). Выпускные отверстия могут бытьвидимы или невидимы при визуальном осмотре.

Если неоговорено иначе, фармакокинетические данные, представленные в данном разделеоснованы на данных, полученных для взрослых пациентов.

Фармакокинетическиехарактеристики палиперидона после приема внутрь пропорциональны принятой дозе врекомендуемом терапевтическом диапазоне (3–12 мг один раз в сутки).

Абсорбция

После приемаодной дозы препарата концентрация палиперидона в плазме стабильно возрастала, имаксимальная концентрация (С_mах) достигаласьспустя 24 ч. У большинствапациентов равновесные концентрации палиперидона достигались после 4–5 дней приема препарата один раз в сутки.

Палиперидонявляется активным метаболитом рисперидона. Особенности высвобождениядействующего вещества из препарата Инвега^® обеспечивали меньшиеколебания максимальных и минимальных концентраций палиперидона, чем те, которыенаблюдаются при использовании обычных лекарственных форм (индекс флуктуацийконцентраций 38% по сравнению со 125% для обычных лекарственных форм).

После приематаблеток палиперидона происходит взаимное превращение (+) и (-) энантиомеров, исоотношение площадей под кривой «концентрация-время» (AUC) AUC (+)/AUC (-) вравновесном состоянии составляет примерно 1,6. Абсолютная биодоступностьпалиперидона после перорального приема составляет 28% (23%–33% придоверительном интервале 90%).

Послеоднократного приема 15 мг палиперидона в виде таблетки пролонгированноговысвобождения вместе с жирной высококалорийной пищей С_mах и AUC увеличились, всреднем на 42 и 46% соответственно относительно этих же показателей при приеметаблетки натощак. В другом исследовании после однократного приема 12 мгпалиперидона в виде таблетки пролонгированного высвобождения вместе с жирнойвысококалорийной пищей С_mах и AUC увеличились, всреднем на 60 и 54% соответственно относительно этих же показателей при приеметаблетки натощак. Таким образом, наличие или отсутствие в желудке пищи во времяприема палиперидона может изменять концентрацию палиперидона в плазме крови.

Распределение

Палиперидонбыстро распределяется в тканях и жидкостях организма. Кажущийся объемраспределения — 487 л. Степень связывания с белками плазмы составляет 74%.Палиперидон связывается преимущественно с альфа₁-кислымгликопротеином и альбумином.

Биотрансформация и элиминация

Через 1 неделюпосле приема одной стандартной таблетки, содержавшей 1 мг палиперидона, 59%дозы выделялось с мочой в неизмененном виде; это свидетельствует о том, чтопалиперидон не подвергается интенсивному метаболизму в печени. Около 80% препаратабыло обнаружено в моче и примерно 11% — в кале. Известны четыре путиметаболизма палиперидона in vivo, ни один из которых не охватывает более6,5% дозы: дезалкилирование, гидроксилирование, дегидрирование и расщеплениебензизоксазола. Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP2D6 и CYP3A4 цитохрома Р450могут играть определенную роль в метаболизме палиперидона, однако доказательствтого, что они играют значимую роль в метаболизме палиперидона in vivo, получить не удалось. Несмотря нато, что в общей популяции активность изофермента CYP2D6 существенноварьирует, популяционные фармакокинетические исследования не выявилисущественных различий кажущегося клиренса палиперидона у пациентов с активнымметаболизмом субстратов изофермента CYP2D6 и у пациентовсо слабым метаболизмом субстратов изофермента CYP2D6. Исследования in vitro сиспользованием микросомальных препаратов гетерологичных систем показали, чтоизоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A5 не участвуют вметаболизме палиперидона.

Конечный периодполувыведения палиперидона составляет около 23 ч.

Исследования in vitro показали, чтопалиперидон является субстратом Р-гликопротеина и в высоких концентрациях слабоего ингибирует. Данные in vivo отсутствуют, клиническая значимостьнеизвестна.

Особые группы

Пациенты снарушениями функции печени

Палиперидон неподвергается интенсивному метаболизму в печени. У пациентов с легкими иумеренными нарушениями функции печени нет необходимости снижать дозупалиперидона. Исследование, в котором участвовали пациенты с умереннымнарушением функции печени (класс «В» по классификации Чайлд-Пью), показало, чтоу этих пациентов концентрации несвязанного палиперидона в плазме были сходны стаковыми у здоровых людей. Применение препарата Инвега^® у пациентовс тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось.

Пациенты с нарушениями функции почек

Дозупалиперидона необходимо снижать у пациентов с умеренным и тяжелым нарушениемфункции почек. Экскрецию палиперидона изучали у пациентов с разной степеньюнарушения функции почек. Было установлено, что элиминация палиперидонаснижалась по мере уменьшения клиренса креатинина. Общий клиренс палиперидонабыл снижен на 32% у пациентов с легкими нарушениями функции почек (клиренскреатинина от 50 до <80 мл/мин), на 64% у пациентов с умеренныминарушениями функции почек (клиренс креатинина от 30 до <50 мл/мин) и на 71%у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина от 10 до<30 мл/мин). Средний конечный период полувыведения палиперидона составил 24,40 и 51 ч у пациентов с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функциипочек соответственно; у людей с нормальной функцией почек (клиренс креатинина≥80 мл/мин) этот показатель составлял 23 ч.

Подростки

Системноевоздействие палиперидона на подростков было сравнимо с таковым у взрослых.Концентрация палиперидона в плазме крови у подростков с массой тела <51 кгна 23% выше, чем у подростков с массой тела ≥51 кг, что не клиническизначимо. Возраст не влияет на концентрацию палиперидона в плазме.

Пожилые пациенты

Не рекомендуетсяизменять дозу палиперидона в зависимости от возраста пациента. Результатыфармакокинетического исследования, в котором участвовали пожилые пациенты ввозрасте 65 лет и старше, показали, что кажущийся клиренс палиперидона вравновесном состоянии после приема препарата Инвега^® в этой группебыл на 20% ниже, чем у взрослых пациентов в возрасте 18–45 лет. Вместе с тем,после внесения поправки на возрастное снижение клиренса креатинина,популяционный анализ не выявил влияния возраста больных шизофренией нафармакокинетику палиперидона.

Расоваяпринадлежность

Изменений доздля пациентов различной расовой принадлежности не требуется. Популяционныйфармакокинетический анализ показал отсутствие расовых различий вфармакокинетике палиперидона при применении препарата Инвега^®. Необнаружено различий в фармакокинетике в исследованиях на японцах и европеоидах.

Пол

Рекомендуемыедозы палиперидона одинаковы для мужчин и женщин. Кажущийся клиренс палиперидонапосле приема препарата у женщин примерно на 19% ниже, чем у мужчин. Эта разницаобусловлена в основном различиями в безжировой компоненте массы тела и клиренсекреатинина между мужчинами и женщинами, поскольку популяционные исследования,после внесения поправки на безжировую компоненту массы тела и клиренскреатинина, не выявили клинически значимых различий в фармакокинетикепалиперидона у мужчин и женщин, принимавших препарат.

Курение

Не рекомендуетсяизменять дозы палиперидона у курильщиков. Исследования in vitro с использованием печеночныхферментов человека показали, что палиперидон не является субстратом изоферментаCYP1A2, и поэтомукурение не должно влиять на фармакокинетику палиперидона. В соответствии срезультатами исследований in vitro, популяционные исследования не выявилиразличий в фармакокинетике палиперидона между курильщиками и некурящими людьми.

Механизмдействия

Палиперидон —это центрально действующий антагонист дофаминовых D₂-рецепторов,обладающий также высоким антагонизмом в отношении серотониновых 5‑НТ2‑рецепторов.Кроме того, палиперидон является антагонистом альфа1- и альфа2‑адренергическихрецепторов и Н1‑гистаминовых рецепторов. Палиперидон не обладаетаффинитетом к холинергическим, мускариновым, а также бета1- и бета2‑адренергическимрецепторам. Фармакологическая активность (+) и (-) энантиомеров палиперидонаодинакова в качественном и количественном отношениях.

Антипсихотическое действие обусловленоблокадой D₂-дофаминергическихрецепторов мезолимбической и мезокортикальной системы. Вызывает меньшееподавление моторной активности и в меньшей степени индуцирует каталепсию, чемклассические антипсихотики (нейролептики).

Сбалансированныйцентральный антагонизм к серотонину и дофамину может уменьшать склонность кэкстрапирамидным побочным действиям и расширять терапевтическое воздействие препаратас охватом негативных и продуктивных симптомов шизофрении. Палиперидон оказываетвлияние на структуру сна: уменьшает латентный период до засыпания, уменьшаетчисло пробуждений после засыпания, увеличивает общую продолжительность сна,увеличивает время сна и повышает индекс качества сна. Оказывает противорвотноедействие, может вызывать увеличение концентрации пролактина в плазме крови.

Ниже указанынежелательные эффекты, наблюдавшиеся у пациентов. Частоту нежелательныхэффектов классифицировали следующим образом: очень частые(≥10%), частые (≥1% и <10%), нечастые (≥0,1% и <1%), редкие(≥0,01% и <0,1%), очень редкие (<0,01%) и с неизвестной частотой (невозможно оценить имеющиеся данные).

Инфекции:

частые — инфекции верхних дыхательных путей,назофарингит;

нечастые — инфекции мочевыводящих путей,акародерматит, бронхит, воспаление подкожной жировой клетчатки, цистит,инфекции уха, грипп, онихомикоз, пневмония, инфекции дыхательных путей,синусит, тонзиллит.

Нарушения со стороны иммунной системы:

нечастые — анафилактическая реакция,гиперчувствительность.

Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической системы:

нечастые — анемия, снижениегематокрита, нейтропения, снижение количества лейкоцитов;

редкие — тромбоцитопения;

очень редкие — агранулоцитоз.

Нарушения со стороны эндокринной системы:

нечастые — гиперпролактинемия;

очень редкие — неадекватная секрецияантидиуретического гормона.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

нечастые — увеличениеактивности креатинфосфокиназы,анорексия, гипергликемия;

редкие — сахарный диабет, гипогликемия, воднаяинтоксикация;

очень редкие — диабетический кетоацидоз.

Нарушения психики:

частые — бессонница (в том числе начальная исредняя бессонница), мания;

нечастые — «кошмарные» сновидения, нарушения сна,депрессия;

очень редкие — кататония, сомнамбулизм;

с неизвестной частотой — расстройствопищевого поведения во время ночного сна.

Нарушения со стороны нервной системы:

очень частые — головная боль;

частые — акатизия, дистония, дизартрия,повышение мышечного тонуса, паркинсонизм, седативный эффект, сонливость,тремор, слюнотечение;

нечастые — цереброваскулярные нарушения,постуральное головокружение, дискинезия, судороги, обморок, нарушение внимания,гипестезия, потеря сознания, парестезия, психомоторная гиперактивность, поздняядискинезия, гипокинезия, опистотонус.

Известно, чтоантипсихотические препараты, включая палиперидон, могут вызыватьзлокачественный нейролептический синдром (ЗНС), который характеризуетсягипертермией, мышечной ригидностью, нестабильностью функции вегетативнойнервной системы, угнетением сознания, повышением активности креатинфосфокиназы,миоглобинурией, рабдомиолизом, острой почечной недостаточностью.

Нарушения со стороны органов зрения:

нечастые — конъюнктивит, сухость глаз,фотофобия, слезотечение;

с неизвестнойчастотой — синдром дряблойрадужки (интраоперационный).

Нарушение со стороны органа слуха и лабиринтныенарушения:

нечастые — боль в ушах,вертиго, звон в ушах.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы:

нечастые — брадикардия, ощущение сердцебиения,атриовентрикулярная блокада, нарушение проводимости, изменения на ЭКГ,увеличение интервала QT, ишемия, «приливы» крови, повышениеартериального давления, снижение артериального давления;

редкие — фибрилляция предсердий;

очень редкие — тромбоз глубоких вен, эмболиялегочной артерии.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

частые — тошнота, диарея, запор, дискомфорт вверхнем отделе живота, диспепсия, повышенный аппетит;

нечастые — пониженный аппетит, воспаление губы,дисфагия, недержание кала, непроходимость тонкой кишки, метеоризм,гастроэнтерит, отек языка, зубная боль, дисгевзия;

очень редкие — панкреатит, кишечнаянепроходимость.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

очень редкие — желтуха.

Нарушения со стороны дыхательной системы:

нечастые — боль в глоточно-гортанной области,заложенность носа, кашель, одышка, гипервентиляция легких, свистящее дыхание;

редкие — синдром апноэ во сне.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной исоединительной ткани:

частые — миалгия, скелетно-мышечная боль;

нечастые — мышечные спазмы, боль в спине,артралгия, скованность в суставе, опухание сустава, мышечная слабость, боль вшее.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

нечастые — сыпь, зуд, акне, сухость кожи,экзема, эритема, себорейный дерматит, обесцвечивание кожи;

редкие — отек Квинке, алопеция.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

нечастые — дизурия, поллакиурия, недержаниемочи, задержка мочевыделения.

Нарушения со стороны половых органов и молочнойжелезы:

нечастые — снижение либидо, аноргазмия,выделения из сосков, эректильная дисфункция, гинекомастия, измененияменструального цикла, дискомфорт в груди, сексуальная дисфункция, вагинальныевыделения, нарушение эякуляции, нагрубание молочных желез;

очень редкие — приапизм.

Влияние на течение беременности, послеродовые иперинатальные состояния:

очень редкие — синдром «отмены»у новорожденных.

Другие:

частые — увеличение массы тела;

нечастые — снижение массы тела, озноб, отек лица,нарушение походки, отеки (в том числе генерализованные отеки, периферическиеотеки, мягкие отеки), увеличение температуры тела, лихорадка, жажда, дискомфортв области груди;

очень редкие — гипотермия.

Лабораторные тесты:

нечастые — увеличение активностигамма-глутамилтрансферазы, увеличение активности ферментов печени, увеличениеактивности трансаминаз, увеличение концентрации холестерина в крови, увеличениеконцентрации триглицеридов в крови.

Информация одозозависимых побочных эффектах приведена в таблице 1.

Таблица 1. Побочные эффекты, зарегистрированные у≥2% взрослых пациентов с шизофренией, получающих препарат Инвега^®в клинических исследованиях.

Таблица 2. Побочные эффекты, зарегистрированные у≥2% подростков (12–17 лет) с шизофренией, получающих препарат Инвега^®в клинических исследованиях.

*Экстрапирамидные расстройства включают: окулогирный криз, мышечная ригидность,скелетно‑мышечная ригидность, скованность в затылке, кривошея, тризм,брадикинезия, зубчатое колесо жесткости, дискинезия, дистония, экстрапирамидныерасстройства, гипертония, гипокинезия, непроизвольные мышечные сокращения,паркинсонизм, тремор и беспокойство. Сонливость включает в себя сонливостьседативный эффект и гиперсомнию. Бессонница включает в себя бессонницу иначальную бессонницу. Тахикардия включает в себя тахикардию, синусовуютахикардию, и увеличение частоты сердечных сокращений. Гипертония включаетгипертонию и повышение кровяного давления. Гинекомастия включает в себя гинекомастиюи набухание груди.

Палиперидонявляется активным метаболитом рисперидона, однако по профилю высвобождения ифармакокинетическим характеристикам препарат Инвега^® значительноотличается от лекарственных форм рисперидона для приема внутрь с немедленнымвысвобождением. Побочные эффекты, о которых сообщалось при применениирисперидона, могут наблюдаться при применении палиперидона.

Пожилые пациенты

В клиническихисследованиях, проведенных с участием пожилых пациентов с шизофренией, профильбезопасности препарата был такой же, как и для более молодых пациентов.Препарат Инвега^® не был изучен у больных пациентов с деменцией. Висследованиях с другими антипсихотическими препаратами были отмечены увеличениериска смерти и цереброваскулярных нарушений. У пожилых пациентов с деменциейповышен риск возникновения инсульта.

Другие зафиксированные случаи

Экстрапирамидный симптом

В проведенныхклинических исследованиях не было различий при приеме плацебо, дозировки 3 мг идозировки 6 мг. Дозозависимые экстрапирамидные симптомы были зафиксированы приприеме высоких доз препарата Инвега^® (9 мг и 12 мг). При клиниче