Апровель в Белгороде

Показания

• артериальная гипертензия (монотерапия и в сочетании с другими гипотензивными препаратами, например тиазидными диуретиками, β-адреноблокаторами, БМКК длительного действия);
• нефропатия при артериальной гипертензии и сахарном диабете типа 2 (в составе комбинированной гипотензивной терапии).

Противопоказания

• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;
• одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или умеренно выраженной и тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1,73 м² поверхности тела);
• одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией;
• наследственная непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• тяжелая печеночная недостаточность (функциональный класс С или более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) (отсутствие опыта клинического применения);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью при таких состояниях, как:

стеноз аортального или митрального клапана или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;

гиповолемия, гипонатриемия, возникающие при лечении диуретиками, гемодиализе;

соблюдение диеты с ограничением потребления поваренной соли, диарея, рвота (опасность чрезмерного снижения АД);

пациенты с функцией почек, зависящей от активности РААС (в т.ч. пациенты с артериальной гипертензией с двусторонним или односторонним стенозом почечных артерий или хронической сердечной недостаточностью III–IV функционального класса (по классификации NYHA) (см. «Особые указания»);

ишемическая болезнь сердца и/или клинически значимый атеросклероз сосудов головного мозга (при чрезмерном снижении АД имеется риск усиления ишемических нарушений, вплоть до развития острого инфаркта миокарда и инсульта);

почечная недостаточность (требуется контроль содержания калия и концентрации креатинина в крови), недавняя трансплантация почки (отсутствие опыта клинического применения);

одновременное применение НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 (повышение риска развития нарушений функции почек, включая возможность развития острой почечной недостаточности и увеличения содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов пожилого возраста, пациентов с гиповолемией, включая принимающих диуретики, или с нарушением функции почек (см. «Взаимодействие»);

применение в комбинации с ингибиторами АПФ или алискиреном, т.к. (по сравнению с монотерапией при двойной блокаде РААС) имеется повышенный риск развития чрезмерного снижения АД, гиперкалиемии и нарушения функции почек (см. «Особые указания»)

псориаз ( в т.ч. в анамнезе) ввиду возможного обострения течения псориаза.

Состав

Описание лекарственной формы

Таблетки 150 мг: двояковыпуклые, овальные, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с гравировкой изображения сердца на одной стороне и числа «2872» — на другой.

Таблетки 300 мг: двояковыпуклые, овальные, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с гравировкой изображения сердца на одной стороне и числа «2873» — на другой.

Фармакокинетика

Всасывание. После приема внутрь ирбесартан быстро и полностью всасывается, его абсолютная биодоступность составляет приблизительно 60–80%. Одновременный прием пищи существенно не влияет на биодоступность ирбесартана. После приема внутрь плазменная C_max ирбесартана достигается через 1,5–2 ч.

Распределение. Связь с белками плазмы крови составляет приблизительно 96%. Связывание с клеточными компонентами крови незначительно. V_d составляет 53–93 л.

Метаболизм. После приема внутрь или в/в введения ¹⁴С-ирбесартана 80–85% радиоактивности, циркулирующей в плазме крови, приходится на неизмененный ирбесартан. Ирбесартан метаболизируется печенью путем окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой. Основным метаболитом, находящимся в системном кровотоке, является ирбесартана глюкуронид (приблизительно 6%). Окисление ирбесартана осуществляется главным образом с помощью изофермента цитохрома Р450 CYP2C9, участие изофермента CYP3A4 в метаболизме ирбесартана является незначительным. Ирбесартан не метаболизируется с помощью большинства изоферментов, которые обычно участвуют в метаболизме лекарственных препаратов (изоферменты CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 или СYP2E1), и не вызывает их ингибирования или индукции. Ирбесартан не индуцирует и не ингибирует изофермент CYP3A4.

Выведение. Ирбесартан и его метаболиты выводятся из организма, как через кишечник (с желчью), так и почками. После приема внутрь или в/в введения ¹⁴С-ирбесартана около 20% радиоактивности обнаруживается в моче, а остальная часть — в кале. Менее 2% введенной дозы выделяется почками в виде неизмененного ирбесартана. Конечный T_1/2 ирбесартана составляет 11–15 ч. Общий клиренс в/в введенного ирбесартана —  157–176 мл/мин, а его почечный клиренс —  3–3,5 мл/мин. При ежедневном однократном в течение суток приеме ирбесартана плазменная C_ss достигается через 3 дня, при этом наблюдается его ограниченное накопление в плазме крови (менее +20%).

Особые группы пациентов

Пол. У женщин (по сравнению с мужчинами) отмечались несколько более высокие плазменные концентрации ирбесартана. Однако связанных с полом различий в T_1/2 и накоплении ирбесартана не выявлялось. Коррекция дозы ирбесартана у женщин не требуется. Не наблюдалось связанных с половой принадлежностью различий в эффектах ирбесартана.

Пожилой возраст. Значения АUС и C_max ирбесартана у пациентов пожилого возраста (65–80 лет) с клинически нормальной функцией почек и печени были приблизительно на 20–50% выше, чем у пациентов более молодого возраста (18–40 лет). Конечные T_1/2 у них были сопоставимыми. Не наблюдались связанные с возрастом различия в эффектах ирбесартана.

Нарушение функции печени. У пациентов с легкой (функциональный класс А или 5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и умеренно выраженной (функциональный класс В или 7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью вследствие цирроза печени фармакокинетические параметры ирбесартана существенно не изменяются.

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек или пациентов, которым проводится гемодиализ, показатели фармакокинетики ирбесартана существенным образом не изменяются. Ирбесартан не выводится из организма с помощью гемодиализа.

Расовая принадлежность. У представителей негроидной расы без артериальной гипертензии AUC и T_1/2 ирбесартана были примерно на 20–25% выше, чем у представителей европеоидной расы, а C_max ирбесартана у них была практически одинаковой.

Фармакодинамика

Ирбесартан является селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II (тип AT₁). Ирбесартан не требует метаболической активации для приобретения фармакологической активности. Ангиотензин II является важным компонентом РААС и вовлечен в патогенез развития артериальной гипертензии, а также гомеостаз натрия.

Блокирует все физиологически значимые эффекты ангиотензина II, независимо от источника или пути его синтеза, в т.ч. его сильно выраженные сосудосуживающий и альдостероносекретирующий эффекты, реализующиеся через рецепторы типа AT₁, расположенные на поверхности гладкомышечных клеток сосудов и в коре надпочечников. Он не обладает агонистической активностью к AT₁-рецепторам и имеет гораздо большее (более чем в 8500 раз) сродство к AT₁-рецепторам, чем к AT₂-рецепторам (рецепторы, не связанные с регуляцией работы ССС).

Ирбесартан не ингибирует ферменты РААС (такие как ренин, АПФ) и не влияет на рецепторы других гормонов или ионные каналы, участвующие в регуляции АД и гомеостаза натрия. Блокирование ирбесартаном AT₁-рецепторов прерывает цепь обратной связи в системе ренин-ангиотензин, что приводит к увеличению плазменных концентраций ренина и ангиотензина II. После приема ирбесартана в рекомендуемых дозах плазменная концентрация альдостерона снижается, не оказывая при этом существенного влияния на содержание калия в сыворотке крови (среднее значение его увеличения составляет <0,1 мЭкв/л). Ирбесартан не оказывает заметного влияния на сывороточные концентрации триглицеридов, Хс и глюкозы. Ирбесартан не влияет на концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови или скорость экскреции мочевой кислоты почками.

Антигипертензивный эффект ирбесартана проявляется уже после приема его первой дозы и становится значимым в течение 1–2 нед приема, его максимальный антигипертензивный эффект достигается к 4–6-й нед лечения. В долгосрочных клинических исследованиях наблюдалось сохранение антигипертензивного эффекта ирбесартана в течение более одного года.

Антигипертензивный эффект при однократном в течение суток приеме внутрь ирбесартана в дозах до 900 мг носит дозозависимый характер. Ирбесартан при однократном в течение суток приеме в дозах 150–300 мг снижает АД, измеряемое в положении лежа или сидя в конце междозового интервала (через 24 ч после приема дозы ирбесартана, т.е. перед приемом очередной дозы), в среднем на 8–13/5–8 мм рт.ст. (сАД/дАД) по сравнению с плацебо. Антигипертензивный эффект ирбесартана перед приемом очередной дозы составляет 60–70% от максимальных значений снижения дАД и сАД. Оптимальное снижение АД в течение 24 ч достигается при приеме ирбесартана 1 раз в сутки.

Ирбесартан приблизительно в одинаковой степени снижает АД в положении стоя и лежа. Ортостатические эффекты наблюдаются редко, однако как и при приеме ингибиторов АПФ, у пациентов с гипонатриемией и/или гиповолемией возможно чрезмерное снижение АД с клиническими проявлениями.

Антигипертензивное действие ирбесартана и тиазидных диуретиков носит аддитивный характер. У пациентов с недостаточным снижением АД при монотерапии ирбесартаном добавление к его приему низких доз гидрохлоротиазида (12,5 мг) 1 раз в сутки приводит к дополнительному снижению сАД/дАД на 7–10/3–6 мм рт.ст. по сравнению с добавлением плацебо.

Эффективность ирбесартана не зависит от возраста или пола. Как и при применении других ЛС, которые влияют на РААС, антигипертензивное действие ирбесартана у пациентов негроидной расы заметно менее выражено. Однако при применении ирбесартана одновременно с низкими дозами гидрохлоротиазида (например, 12,5 мг/сут) антигипертензивный ответ у пациентов негроидной расы приближается по эффективности к таковому у пациентов европеоидной расы.

После отмены ирбесартана АД возвращается к исходному уровню постепенно. Синдром отмены не наблюдается.

У пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом типа 2, принимающих ирбесартан в дозировке 300 мг, отмечалось 20% снижение (по сравнению с плацебо) и 23% снижение (по сравнению с амлодипином в дозировке 10 мг) ОР первого возникновения любого из следующих состояний: удвоение сывороточной концентрации креатинина, развитие терминальной стадии почечной недостаточности или смерти от любой из причин (при достижении сопоставимого снижения АД при применении ирбесартана и амлодипина).

Побочные действия

Безопасность препарата Апровель^® изучалась в клинических исследованиях приблизительно у 5000 пациентов, включая 1300 пациентов с артериальной гипертензией, принимавших препарат в течение более 6 мес, и 400 пациентов, принимавших препарат в течение одного года и более. Нежелательные явления у пациентов, принимавших Апровель^®, обычно были умеренно выраженными и преходящими, и их частота не была связана с величиной принимаемой дозы и не зависела от пола, возраста и расовой принадлежности.

В плацебо-контролируемых исследованиях, в которых 1965 пациентов принимали ирбесартан (в среднем в течение 1–3 мес), прекращение лечения из-за развития каких-либо клинических или лабораторных нежелательных явлений потребовалось у 3,3% пациентов, принимавших препарат Апровель^®, и у 4,5% пациентов, принимавших плацебо (различия были статистически достоверны).

У пациентов с нефропатией при артериальной гипертензии и сахарном диабете типа 2 (клинические исследования IDNT и IRMA 2) нежелательные явления подобны таковым у пациентов с артериальной гипертензией, за исключением ортостатических симптомов (головокружение (10,2%) (при приеме плацебо 6%), ортостатическое головокружение (5,4%) (при приеме плацебо 2,7%) и ортостатическая гипотензия (5,4%) (при приеме плацебо 3,2%).

Процент прекращения лечения из-за ортостатических симптомов при приеме препарата Апровель^® по сравнению с плацебо составлял для головокружения 0,3% против 0,5%, для ортостатического головокружения 0,2% против 0% и для ортостатической гипотензии 0% против 0% соответственно.

Частота возникновения нежелательных реакций определялись по классификации ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000, включая отдельные сообщения); частота неизвестна (не может быть подсчитана на основании имеющихся данных).

Ниже представлены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с артериальной гипертензией, у пациентов с нефропатией при артериальной гипертензии и сахарном диабете типа 2 (клинические исследования IDNT и IRMA 2) или при пострегитсрационном применении препарата.

Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна — тромбоцитопения, в т.ч. тромобоцитопеническая пурпура.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — реакции гиперчувствительности (такие как ангионевротический отек, кожная сыпь, крапивница, анафилактические реакции, анафилактический шок).

Со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна — гиперкалиемия.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, ортостатическое головокружение, головная боль; частота неизвеста — вертиго.

Со стороны органа слуха: частота неизвестна — звон в ушах.

Со стороны сердца: нечасто — отеки, тахикардия.

Со стороны сосудов: часто — ортостатическая гипотензия; нечасто — приливы крови.

Со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения: нечасто — кашель.

Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, рвота; нечасто — диарея, диспепсия, изжога; частота неизвестна — дисгевзия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — желтуха; частота неизвестна — повышение активности печеночных ферментов и концентрации билирубина в крови, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна — лейкоцитокластический васкулит, псориаз, в т.ч. усиление проявления симптомов псориаза (см. «Особые указания»), реакции фоточувствительности.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — мышечно-скелетная боль; частота неизвестна — миалгия (в некоторых случаях может быть сопряжена с повышением концентрации креатинкиназы в плазме крови), артралгия, мышечные спазмы.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна — нарушение функции почек, в т.ч. случаи развития почечной недостаточности у пациентов группы риска (см. «Особые указания»).

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — половая дисфункция.

Общие растройства и нарушения в месте введения: часто — повышенная утомляемость; нечасто — боль в грудной клетке; частота неизвестна: астения.

Лабораторные и инструментальные данные: во время проведения контролиролируемых клинических исследований у пациентов с артериальной гипертензией не наблюдалось клинически значимых изменений в лабораторных показателях. Не требуется специального мониторинга лабораторных показателей для пациентов с артериальной гипертензией, принимающих препарат Апровель^®.

Гиперкалиемия в клиническом исследовании IDNT процент пациентов с гиперкалиемией (>6 мэкв/л) составил 18,6% в группе препарата Апровель^® по сравнению с 6% в группе плацебо.

В клиническом исследовании IRMA 2 процент пациентов с гиперкалиемией (>6 мэкв/л) составил 1% в группе препарата Апровель^®, а в группе плацебо гиперкалиемии не наблюдалось.

В клиническом исследовании IDNT частота прекращения лечения из-за развития гиперкалиемии при применении препарата Апровель^® и плацебо составляла 2,1 и 0,36% соответственно. В клиническом исследовании IRMA частота прекращения лечения из-за развития гиперкалиемии при приеме препарата Апровель^® и плацебо составляла 0,5 и 0% соответственно.

Взаимодействия

Исходя из данных исследований in vitro, не ожидается взаимодействие ирбесартана с ЛС, метаболизирующимися с помощью изоферментов CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2E1 или CYP3A4. Ирбесартан в основном, метаболизируется с помощью изофермента CYР2С9 и в меньшей степени подвергается глюкуронированию. Не наблюдались значительные фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия при совместном применении ирбесартана с варфарином, ЛС, метаболизирующимся с помощью изофермента CYP2C9.

Ирбесартан не изменяет фармакокинетику дигоксина и симвастатина.

При совместном применении ирбесартана с гидрохлоротиазидом или нифедипином фармакокинетика ирбесартана не изменяется.

С лекарственными препаратами, содержащими алискирен. Комбинация препарата Апровель^® с лекарственными препаратами, содержащими алискирен, противопоказана пациентам с сахарным диабетом или умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²) и не рекомендуется у других пациентов (см. «Противопоказания», С осторожностью, «Особые указания»).

С ингибиторами АПФ. Применение препарата Апровель^® в сочетании с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов (см. «Противопоказания», С осторожностью, «Особые указания»).

С препаратами калия и калийсберегающими диуретиками, гепарином. На основании опыта, полученного при применении других ЛС, влияющих на РААС, при одновременном применении препаратов калия; заменителей соли, содержащих калий; калийсберегающих диуретиков или других, способных повышать содержание калия в крови ЛС (гепарин), возможно повышение содержания калия в сыворотке крови, что требует тщательного наблюдения за показателями калия плазмы крови у пациентов во время лечения.

С НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2. При одновременном применении АРА II и НПВП (включая селективные ингибиторы ЦОГ-2), возможно ослабление антигипертензивного эффекта ирбесартана. У пациентов пожилого возраста, пациентов с гиповолемией или с нарушенной функцией почек применение НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2, одновременно с АРА II, включая ирбесартан, может привести к ухудшению функции почек, включая возможное развитие острой почечной недостаточности. Эти эффекты обычно являются обратимыми. Следует периодически контролировать функцию почек у пациентов, одновременно принимающих ирбесартан и НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2.

С препаратами лития. Сообщалось об увеличении сывороточных концентраций лития и увеличении его токсичности при одновременном применении солей лития и ирбесартана.

С диуретиками и другими гипотензивными средствами. При одновременном применении ирбесартана и других гипотензивных средств возможно усиление антигипертензивного действия. Ирбесартан без каких-либо проблем применяли одновременно с другими гипотензивными средствами, такими как β-адреноблокаторы, БМКК длительного действия и тиазидные диуретики. Предшествующее лечение диуретиками в высоких дозах может приводить к гиповолемии и повышению риска чрезмерного снижения АД в начале лечения препаратом Апровель^®.

Передозировки

Опыт применения препарата у взрослых людей в дозах до 900 мг/сут на протяжении 8 нед не выявил какую-либо токсичность.

Лечение: отсутствует какая-либо специфическая информация в отношении лечения передозировки препарата Апровель^®. Следует установить постоянное наблюдение за состоянием пациента и, при необходимости, проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. При передозировке рекомендуется вызвать рвоту и/или провести промывание желудка. Ирбесартан не выводится из организма с помощью гемодиализа.

Фармакологическое действие

Источники

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя

Характеристики