Сунитиниб в Барнауле

Показания

·         Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) при отсутствии эффекта от терапии иматинибом вследствие резистентности или непереносимости;

·         распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак у пациентов, не получавших ранее специфического лечения;

·         распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при отсутствии эффекта от терапии цитокинами;

·         нерезектабельные или метастатические высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы у взрослых с прогрессированием заболевания;

·         адъювантная терапия пациентов с высоким риском рецидива почечно-клеточной карциномы после нефрэктомии.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к сунитинибу или любому другому компоненту препарата;
• беременность и период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность сунитиниба не установлена);
• печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести.

С осторожностью

Сунитиниб следует с осторожностью применять пациентам с удлинением интервала QT в анамнезе, пациентам, принимающим антиаритмические лекарственные средства, или пациентам с соответствующими заболеваниями сердца (инфаркт миокарда (включая тяжелую/нестабильную стенокардию), коронарное/периферическое шунтирование, симптоматическая застойная сердечная недостаточность), цереброваскулярными осложнениями или транзиторными ишемическими нарушениями, или легочной эмболией, брадикардией или нарушениями электролитного баланса, при легкой и средней степени тяжести печеночной недостаточности, а также при почечной недостаточности. Требуется соблюдать осторожность и уменьшить дозу сунитиниба при одновременном приеме мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, которые могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме крови, а также при одновременном применении с бисфосфонатами.

Состав

1 капсула 12,5 мг содержит:

Действующее вещество:

Сунитиниба малат — 16,7 мг, в пересчете на сунитиниб — 12,5 мг;

Вспомогательные вещества:

Маннитол — 80,0 мг; кроскармеллоза натрия — 6,6 мг; повидон К‑25 — 5,6 мг; магния стеарат — 1,1 мг.

Капсулы твердые желатиновые № 4

Состав корпуса капсулы: титана диоксид — 2,0000%; желатин — до 100%.

Состав крышечки капсулы: краситель солнечный закат желтый — 0,0059%; краситель хинолиновый желтый — 0,7500%; титана диоксид — 2,0000%; желатин — до 100%.

1 капсула 25 мг содержит:

Действующее вещество:

Сунитиниба малат — 33,4 мг, в пересчете на сунитиниб — 25,0 мг;

Вспомогательные вещества:

Маннитол — 39,7 мг; кроскармеллоза натрия — 5,0 мг; повидон К‑25 — 4,2 мг; магния стеарат — 1,2 мг.

Капсулы твердые желатиновые № 4

Состав корпуса капсулы: краситель солнечный закат желтый — 0,0059%; краситель хинолиновый желтый — 0,7500%; титана диоксид — 2,0000%; желатин — до 100%.

Состав крышечки капсулы: краситель солнечный закат желтый — 0,1400%; титана диоксид — 2,0000%; желатин — до 100%.

1 капсула 50 мг содержит:

Действующее вещество:

Сунитиниба малат — 66,8 мг, в пересчете на сунитиниб — 50,0 мг;

Вспомогательные вещества:

Маннитол — 79,4 мг; кроскармеллоза натрия — 10,0 мг; повидон К‑25 — 8,4 мг; магния стеарат — 2,4 мг.

Капсулы твердые желатиновые № 2

Состав корпуса капсулы: краситель солнечный закат желтый — 0,0059% краситель хинолиновый желтый — 0,7500%; титана диоксид — 2,0000%; желатин — до 100%.

Состав крышечки капсулы: краситель солнечный закат желтый — 0,0059%; краситель хинолиновый желтый — 0,7500%; титана диоксид — 2,0000%; желатин — до 100%.

Описание лекарственной формы

Дозировка 12,5 мг.

Твердые желатиновые капсулы № 4. Корпус белого цвета, крышечка желтого цвета, непрозрачные.

Дозировка 25 мг.

Твердые желатиновые капсулы № 4. Корпус желтого цвета, крышечка оранжевого цвета, непрозрачные.

Дозировка 50 мг.

Твердые желатиновые капсулы № 2. Корпус и крышечка капсулы желтого цвета, непрозрачные.

Содержимое капсул — смесь порошка и гранул от желтого до оранжевого цвета. Допускается уплотнение содержимого капсул в комки, легко разрушимые при надавливании стеклянной палочкой.

Фармакокинетика

Всасывание

Сунитиниб хорошо всасывается при приеме внутрь. Время достижения максимальной концентрации (C_max) составляет 6–12 часов (T_max) после приема. Прием пищи не влияет на биодоступность сунитиниба.

При повторном ежедневном применении происходит 3–4‑кратное накопление сунитиниба и 7–10‑кратное накопление его основного метаболита. Равновесные концентрации сунитиниба и его основного активного метаболита достигаются через 10–14 дней. К 14‑му дню суммарная концентрация сунитиниба и его основного активного метаболита в плазме крови составляет 62,9–101 нг/мл. При многократном ежедневном применении или повторных циклах с различным режимом дозирования никаких значительных изменений в фармакокинетике сунитиниба и его основного активного метаболита не обнаружено.

Распределение

Связывание сунитиниба и его основного метаболита с белками плазмы крови составляет 95% и 90% соответственно, без явной зависимости от концентрации в пределах от 100 до 4000 нг/мл. Величина расчетного объема распределения в тканях (V_d/F) составляет 2230 л. При применении сунитиниба в дозах 25–100 мг площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивается пропорционально дозе.

Метаболизм

Рассчитанное значение константы диссоциации изоферментов CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 и CYP4A9/11) показывает, что вероятность клинически значимого взаимодействия сунитиниба и его активного метаболита с препаратами, метаболизируемыми перечисленными изоферментами, мала.

Исследования in vitro показали, что сунитиниб не ингибирует и не индуцирует основные изоферменты CYP, в том числе CYP3A4.

Метаболизм сунитиниба осуществляется в основном изоферментом CYP3A4, фермент цитохрома P₄₅₀, в результате чего образуется основной активный метаболит, который далее метаболизируется тем же изоферментом CYP3A4. Доля активного метаболита составляет 23–37% от величины AUC. Сунитиниб и его главный активный метаболит являются основными веществами, обнаруженными в плазме, моче и фекалиях с радиоактивностью соответственно 91,5%, 86,4% и 73,8%. Меньшие метаболиты обнаруживаются в моче и фекалиях, но не обнаруживаются в плазме.

Выведение

После однократного перорального приема сунитиниба здоровыми добровольцами период полувыведения (T_1/2) сунитиниба и его основного активного метаболита составляет 40–60 и 80–110 часов соответственно. Сунитиниб выводится в основном кишечником (61%). Почками выводится в неизмененном виде и в виде метаболитов примерно 16% от введенной дозы сунитиниба. Общий клиренс при приеме внутрь достигает 34–62 л/час (с вариабельностью этого показателя у различных пациентов до 40%).

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Возраст, вес. клиренс креатинина, раса, пол или оценка, согласно классификации Восточной объединенной группы онкологов (шкала ECOG), не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику сунитиниба и его активного метаболита.

Масса тела и качество жизни: популяционный фармакокинетический анализ показал, что нет необходимости коррекции начальной дозы сунитиниба в зависимости от массы тела и качества жизни по шкале ECOG.

Пол: имеющиеся данные показывают, что кажущийся клиренс сунитиниба у женщин может быть на 30% ниже, чем у мужчин, однако эта разница не требует коррекции начальной дозы сунитиниба.

Пациенты с нарушениями функции почек

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что фармакокинетические параметры сунитиниба не меняются у пациентов с клиренсом креатинина (КК) 42–347 мл/мин. После однократного приема сунитиниба его системная экспозиция не менялась у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин). Несмотря на то, что ни сунитиниб, ни его активный метаболит не выводятся при проведении гемодиализа у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, у таких пациентов системная экспозиция была ниже на 47% для сунитиниба и на 31% для его активного метаболита.

Пациенты с нарушениями функции печени

Сунитиниб и его основной метаболит метаболизируются преимущественно ферментами печени. Системная экспозиция сунитиниба была одинаковой у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд‑Пью). Сунитиниб не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд‑Пью).

Фармакодинамика

Сунитиниб способен одновременно ингибировать рецепторы различных тирозинкиназ (РТК), участвующих в процессах роста опухолей, патологического ангиогенеза и образования метастазов. Проявляет ингибирующую активность в отношении многих киназ (>80 киназ). Было показано, что он является мощным ингибитором рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFRa и PDGRFb), рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия (VEGRF1, VEGRF2 и VEGRF3), рецептора фактора стволовых клеток (KIT), рецептора Fms‑подобной тирозинкиназы‑3 (FLT), рецептора колониестимулирующего фактора (CSF‑1R) и рецептора нейротрофического глиального фактора (RET). Активность основного метаболита была сходной с таковой сунитиниба. Сунитиниб ингибировал фосфорилирование многих РТК (PDGRFb VEGRF2 и KIT) в ксенографтах опухолей, экспрессирующих целевые РТК in vivo и продемонстрировал подавление роста опухоли или ее регрессию и/или подавление метастазов на экспериментальных моделях различных опухолей. Сунитиниб продемонстрировал способность ингибировать рост опухолевых клеток, экспрессирующих дерегулированные целевые РТК (PDGFR, RET или KIT), in vitro и PDGRFb‑ и VEGRF2‑зависимый ангиогенез in vivo.

Побочные действия

Наиболее важными серьезными побочными явлениями, связанными с лечением сунитинибом, являлись: тромбоэмболия легочной артерии, тромбоцитопения, опухолевое кровотечение, фебрильная нейтропения, повышение артериального давления.

Наиболее частыми побочными явлениями всех степеней, связанными с лечением сунитинибом, являлись усталость, желудочно-кишечные нарушения, такие как диарея, тошнота, стоматит, диспепсия и рвота, а также нарушение пигментации кожи, сыпь, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сухость кожи, изменение окраски волос, воспаление слизистых оболочек, утомляемость, нарушение вкуса, анорексия и повышение артериального давления.

Побочные явления, связанные с лечением сунитинибом, отмеченные в клинических исследованиях сунитиниба по крайней мере у >5% пациентов с солидными опухолями, приведены ниже и систематизированы по системно-органным классам, частоте и степени тяжести. Внутри каждой группы побочные явления расположены в порядке уменьшения степени тяжести.

Частота: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто ≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<10000), неизвестно (невозможно оценить частоту на основании имеющихся данных).

^а Этот термин объединяет понятия «тромботическая микроангиопатия», «тромботическая тромбогемолитическая пурпура», «гемолитико-уремический синдром».

^б Этот термин объединяет понятия «острый коронарный синдром», «стенокардия», «нестабильная стенокардия», «окклюзия коронарных артерий», «ишемия миокарда».

^в Этот термин объединяет понятия «снижение фракции выброса» и «нарушение фракции выброса».

^г Этот термин объединяет понятия «острый инфаркт миокарда», «инфаркт миокарда», «безболевая форма инфаркта миокарда».

^д Этот термин объединяет понятия «боль в гортанно-глоточной области» и «боль в области ротоглотки».

^с Этот термин объединяет понятия «кровохарканье» и «легочное кровотечение».

^ж Этот термин объединяет понятия «боль в животе», «боль в верхней части живота» и «боль в нижней части живота».

^з Этот термин объединяет понятия «стоматит» и «афтозный стоматит».

^и Этот термин объединяет понятия «перфорация желудочно-кишечного тракта» и «перфорация кишечника».

^к этот термин объединяет понятия «холецистит» и «некалькулезный холецистит».

^л Этот термин объединяет понятия «изменение окраски кожи», «окрашивание кожи в желтый цвет» и «нарушение пигментации».

^м Этот термин объединяет понятия «сыпь», «эритематозная», «пятнистая», «папулезная», «отрубевидная», «генерализованная», «псориазоподобная».

^н Этот термин объединяет понятия «усталость» и «слабость».

^о Этот термин объединяет понятия «отек лица», «отек», «периферический отек».

^п Этот термин объединяет понятия «разрыв аневризмы», «аневризма аорты», «разрыв аневризмы аорты» и «расслоение аорты».

* Подробное описание побочных реакций см. в подразделе «Описание отдельных побочных реакций».

** Данная побочная реакция может приводить к летальному исходу.

У пациентов с метастазами в головной мозг или с синдромом обратимой лейкоэнцефалопатии описаны случаи судорог, в некоторых случаях с летальным исходом.

Описание отдельных побочных реакций

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: сообщается о редких случаях тромботической микроангиопатии (ТМА), иногда с летальным исходом. В таких случаях рекомендовано временно приостановить прием сунитиниба; после разрешения симптомов прием препарата может быть возобновлен по усмотрению лечащего врача.

Инфекции и инвазии: сообщается о случаях серьезных инфекций (в том числе на фоне нейтропении), часть из которых завершились летальным исходом. Инфекции, развивающиеся на фоне применения сунитиниба. являются обычными для онкологических пациентов, например, респираторные инфекции (пневмония, бронхит), инфекции мочевыводящих путей, кожные инфекции (например, воспаление подкожной жировой клетчатки), абсцесс (например, ротовой полости, области гениталий, аноректальной области, кожных покровов, конечностей, висцеральный абсцесс). Часто инфекции могут иметь бактериальную, вирусную или грибковую природу.

Отмечались редкие случаи некротизирующего фасциита, включая поражение промежности, иногда с летальным исходом.

Co стороны костно-мышечной системы: имеются сообщения о редких случаях миопатии и/или рабдомиолиза в сочетании или без сочетания с острой почечной недостаточностью, с редкими случаями летального исхода. У большинства таких пациентов имелись исходные факторы риска и/или они получали сопутствующую терапию препаратами, для которых свойственны нежелательные реакции подобного рода. Пациенты, у которых наблюдаются симптомы токсического поражения мышечной ткани, должны получить соответствующую терапию.

Нарушения со стороны сосудов

Артериальные тромбоэмболии: имеются сообщения о случаях артериальной тромбоэмболии (в некоторых случаях с летальным исходом) у пациентов, принимающих сунитиниб. Наиболее частыми были: нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака и инсульт. Факторами риска, помимо основного заболевания и возраста пациента старше 65 лет, являются: артериальная гипертензия, сахарный диабет, тромбоэмболические осложнения в анамнезе.

В клинических исследованиях отмечали развитие тромбоэмболии легочной артерии. В одном случае прием сунитиниба был отменен. В нескольких случаях потребовалось снижение дозы сунитиниба или временное прекращение терапии. После возобновления терапии у этих пациентов в дальнейшем не наблюдали случаев тромбоэмболии легочной артерии.

Венозные тромбоэмболии (ВТЭ): в исследовании гастроинтестинальных стромальных опухолей с двойной слепой фазой лечения у 7 пациентов (3%), получавших сунитиниб, и ни у одного из получавших плацебо возникла ВТЭ; 5 из 7 случаев включали тромбоз глубоких вен (ТГВ) 3 степени тяжести, а 2 случая — явления 1 или 2 степени тяжести. Четыре из этих 7 пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями прекратили лечение после первого возникновения ТГВ. У тринадцати пациентов (3%) с метастатическим почечноклеточным раком из группы лечения сунитинибом, ранее не получавших лечения, и 4 (2%) пациентов в 2 исследованиях с участием пациентов с метастатическим почечноклеточным раком, рефрактерной к терапии цитокинами, была зарегистрирована ВТЭ. У девяти из этих пациентов наблюдалась тромбоэмболия легочной артерии: одно явление степени 2 и восемь — степени 4. У восьми пациентов отмечался ТГВ: 1 явление степени 1, 2 явления — степени 2, 4 явления — степени 3 и 1 явление — степени 4. У одного пациента с тромбоэмболией легочной артерии в исследовании метастатического почечноклеточного рака, рефрактерного к терапии цитокинами, необходимо было приостановить применение препарата. Среди ранее не получавших лечения пациентов с метастатическим почечноклеточным раком из группы лечения ИФН‑a у 6 (2%) возникла ВТЭ; у 1 (<1%) пациента — ТГВ степени тяжести 3, а у 5 (1%) пациентов — тромбоэмболия легочной артерии, все случаи степени тяжести 4. В исследовании адъювантной терапии метастатического почечноклеточного рака тромбоэмболия легочной артерии была зарегистрирована у 2% пациентов, получавших сунитиниб; и у 0,7% пациентов, получавших плацебо. Случаи ТГВ регистрировались у 0,3% пациентов, получавших сунитиниб, и пациентов, получавших плацебо. Тромбоэмболия легочной артерии отмечалась приблизительно у 2,2% пациентов с солидными опухолями, которые получали сунитиниб. Ни одно из этих явлений не привело к прекращению лечения сунитинибом; однако, в нескольких случаях необходимо было уменьшить дозу или временно прекратить лечение. После возобновления лечения случаев повторного возникновения тромбоэмболии легочной артерии не наблюдалось.

Долгосрочная безопасность в исследованиях почечноклеточного рака

Долгосрочная безопасность сунитиниба у пациентов с метастазирующим почечноклеточным раком была проанализирована в 9 завершенных клинических исследованиях применения сунитиниба в качестве терапии первой линии у пациентов, рефрактерных к терапии бевацизумабом и цитокинами. Анализ включал данные от 5739 пациентов, из которых 807 (14%) получали лечение в течение периода от ≥2 лет и до 6 лет. Длительное лечение сунитинибом не было связано с возникновением обусловленных проводимой терапией нежелательных явлений новых типов или большей тяжести, и. кроме гипотиреоза, токсичность не накапливалась.

Взаимодействия

Препараты, повышающие концентрацию сунитиниба в плазме крови

Совместное применение разовой дозы сунитиниба с ингибитором изофермента CYP3A4. кетоконазолом, повышает C_max и AUC_0–µ комплекса сунитиниба и основного активного метаболита на 49% и 51% соответственно. Применение сунитиниба совместно с другими ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, ритонавиром, итраконазолом, эритромицином, кларитромицином или грейпфрутовым соком) может привести к повышению его концентрации.

Следует избегать совместного приема мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 с сунитинибом или следует выбрать альтернативный препарат с минимальной способностью к ингибированию изофермента CYP3A4. Если это не представляется возможным, вероятно, будет необходимо уменьшить суточную дозу сунитиниба на 12,5 мг до 37,5 мг в сутки при гастроинтестинальных стромальных опухолях и метастатическом почечноклеточном раке и до 25 мг в сутки при нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы.

Препараты, снижающие концентрацию сунитиниба в плазме крови

Совместное применение разовой дозы сунитиниба с индуктором изофермента CYP3A4, рифампицином, снижает C_max и AUC0–µ на 23% и 46% соответственно.

Применение сунитиниба совместно с другими индукторами изофермента CYP3A4 (например, дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) может привести к уменьшению концентрации сунитиниба.

Следует избегать совместного приема мощных индукторов изофермента CYP3A4 с сунитинибом или следует выбрать альтернативный препарат с минимальной способностью к индукции изофермента CYP3A4. Если это не представляется возможным, вероятно, будет необходимо увеличить дозу сунитиниба на 12,5 мг, контролируя переносимость препарата пациентом. Суточная доза в этом случае не должна превышать 87,5 мг при гастроинтестинальных стромальных опухолях и метастатическом почечноклеточном раке и 62,5 мг при нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы.

Передозировки

Имеются сообщения о случаях передозировки. В некоторых из этих случаев отмечали побочные реакции, соответствующие профилю безопасности сунитиниба.

При передозировке сунитинибом лечение симптоматическое, специфического антидота не существует. При необходимости, рекомендуется вызвать рвоту или провести промывание желудка.

Фармакологическое действие

Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

Источники

1. Государственный реестр лекарственных средств;

2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);

3. Международная классификация болезней 10-го пересмотра;

4. Официальная инструкция производителя

Характеристики