Зидовудин в Архангельске

·      Лечение ВИЧ-инфекции в составекомбинированной терапии;

·      Лечение ВИЧ-инфекции у беременныхженщин для снижения частоты трансплацентарной передачи ВИЧ от матери плоду.

·      Повышенная чувствительность кзидовудину или любому другому компоненту препарата;

·      Нейтропения (число нейтрофиловменее 0,75×10⁹/л);

·      Снижение содержания гемоглобина(менее 75 г/л или 4,65 ммоль/л).

С осторожностью

·      Пациенты пожилого возраста;

·      Угнетение костномозгового кроветворения;

·      Анемия (гемоглобин 75–90 г/л);

·      Печеночная недостаточность;

·      Гепатомегалия, гепатит или любыефакторы риска заболеваний печени;

·      Нейтропения/лейкопения (числонейтрофилов 0,75–1,0×10⁹/л или 750–1000/мкл);

·      Дефицит цианокобаламина илифолиевой кислоты;

·      Ожирение.

Прозрачный, бесцветный илисветло-желтый раствор с характерным запахом.

Всасывание

Зидовудин хорошо всасываетсяпосле перорального приема, биодоступность составляет 60–70%.Средние значения максимальной концентрации в равновесном состоянии (C_{SS max}) и минимальной концентрации вравновесном состоянии (C_{SS min})в плазмекрови при приеме 5 мг/кг зидовудина каждые 4 часа составляли 7,1 и 0,4 мкмольсоответственно (или 1,9 и 0,1 мкг/мл).

Распределение

Связывание с белками плазмы кровиотносительно низкое, составляет 34–38%, поэтому взаимодействия с другимипрепаратами, влияющими на связывание с белками плазмы крови, маловероятно.

Зидовудин проникает вспинномозговую жидкость, плаценту, амниотическую жидкость, кровь плода, спермуи гудное молоко.

Метаболизм

5'-глюкуронид зидовудина являетсяосновным конечным метаболитом зидовудина, определяется в плазме крови и моче исоставляет примерно 50–80% от дозы препарата, которая выводится почками.

Выведение

Почечный клиренс зидовудинанамного превышает клиренс креатинина, что указывает на преимущественноевыведение зидовудина с помощью канальцевой секреции.

Особые гуппы пациентов

Дети

У детей в возрасте старше 5–6месяцев фармакокинетические показатели сходны с таковыми у взрослых.

Зидовудин хорошо всасывается изкишечника, биодоступность составляет 60–74% со средним значением 65%. Послеприема зидовудина в дозах 120 мг/м² и 180 мг/м² площадиповерхности тела в виде раствора для приема внутрь максимальная равновеснаяконцентрация составляла 4,45 мкМ (1,19 мкг/мл) и 7,7 мкМ (2,06 мкг/мл)соответственно.

У детей средний коэффициентотношения концентрации зидовудина в спинномозговой жидкости и плазме кровиварьировал от 0,52 до 0,85 через 0,5–4 часов после приема препарата внутрь.

Фармакокинетические данныесвидетельствуют о том, что глюкуронизация зидовудина у новорожденных и детейгудного возраста снижена, что приводит к увеличению биодоступности.Снижение клиренса и более продолжительный период полувыведения регистрируются уноворожденных младше 14 дней, затем фармакокинетические параметры становятсясходными с таковыми у взрослых.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика зидовудина упациентов старше 65 лет не изучена.

Пациенты с нарушением функциипочек

У пациентов с прогессирующимнарушением функции почек максимальная концентрация зидовудина в плазме кровиповышается на 50% по сравнению с таковой у пациентов с нормальной функциейпочек. Площадь под кривой «концентрация-время» зидовудина (AUC) увеличиваетсяна 100%, период полувыведения значительно не изменяется. При нарушении функциипочек наблюдается существенная кумуляция основного метаболита 5'‑глюкуронидазидовудина, однако признаков токсического действия при этом не выявляется.Гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на выведение зидовудина, в тоже время выведение 5'-глюкуронида зидовудина усиливается.

Пациенты с нарушением функциипечени

При нарушении функции печениможет наблюдаться кумуляция зидовудина вследствие снижения глюкуронизации, чтоможет потребовать коррекции дозы препарата, однако поскольку имеются толькооганиченные данные, точные рекомендации предоставить невозможно.

Беременность

Фармакокинетика зидовудинаизучалась в исследовании у 8 женщин в течение последнего триместрабеременности. По мере увеличения срока беременности признаков накоплениязидовудина не наблюдалось. Фармакокинетика зидовудина была сходна с таковой унебеременных взрослых. Концентрации зидовудина в плазме крови гудных детей прирождении были аналогичны концентрациям в плазме крови у матерей, чтосогласуется с пассивным прохождением зидовудина через плаценту.

Механизм действия

Зидовудин — противовирусныйпрепарат, аналог тимидина, in vitro высокоактивный в отношенииретровирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

Зидовудин подвергаетсяфосфорилированию как в инфицированных, так и в интактных клетках с образованиеммонофосфата посредством клеточной тимидинкиназы. Последующее фосфорилированиезидовудина монофосфата до зидовудина дифосфата, а затем до зидовудинатрифосфата катализируется клеточной тимидилаткиназой и неспецифическимикиназами, соответственно.

Зидовудина трифосфат действуеткак ингибитор и субстрат для вирусной обратной транскриптазы. Образованиепровирусной ДНК блокируется встраиванием зидовудина трифосфата в ее цепь, чтоприводит к обрыву цепи. Конкуренция зидовудина трифосфата за обратную транскриптазуВИЧ примерно в 100 раз сильнее, чем за клеточную α‑полимеразу ДНКчеловека.

Антагонизма между зидовудином идругими антиретровирусными препаратами (абакавир, диданозин, ламивудин иинтерферон альфа) in vitro не наблюдалось.

Развитие резистентности каналогам тимидина (зидовудин — один из них) происходит в результатепостепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическуюрезистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций вкодонах 41 и 215 или накопления, по крайней мере, 4 из 6 мутаций. Данныемутации не вызывают перекрестную резистентность к другим аналогам нуклеозидов,что позволяет в дальнейшем применять для лечения ВИЧ-инфекции другие ингибиторыобратной транскриптазы.

Два вида мутаций приводят кразвитию множественной лекарственной резистентности.

В одном случае мутации происходятв 62, 75, 77, 116 и 151 кодонах обратной транскриптазы ВИЧ, и во второмслучае речь идет о T69S мутации с вставкой 6-ти пар азотистых оснований вэтой позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности кзидовудину, а также к другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы(НИОТ). Оба вида этих мутаций значительно оганичивают терапевтическиевозможности при ВИЧ-инфекции.

Снижение чувствительности кзидовудину in vitro изолятов ВИЧ наблюдалось придлительном лечении ВИЧ-инфекции зидовудином. Имеющиеся данные указывают на то,что на ранних стадиях ВИЧ-инфекции частота и степень снижения чувствительности in vitro существенноменьше, чем на поздних стадиях заболевания.

В настоящее время связь междучувствительностью к зидовудину in vitro и клиническим эффектом терапии неизучена. Определение чувствительности in vitro не было стандартизировано, ирезультаты могут варьировать в зависимости от методологических факторов.

Исследования in vitro зидовудинав комбинации с ламивудином показали, что резистентные к зидовудину изолятывируса становятся чувствительными к зидовудину при одновременном приобретениирезистентности к ламивудину. Клинические исследования продемонстрировали тотфакт, что применение зидовудина в комбинации с ламивудином задерживаетпоявление резистентных к зидовудину штаммов вируса у пациентов, ранее неполучавших антиретровирусную терапию (APT). Зидовудин широко применяется как компоненткомбинированной APT совместно с другимиантиретровирусными препаратами этого же класса (НИОТ) или других классов(ингибиторы протеазы ВИЧ (ИП ВИЧ), ненуклеозидные ингибиторы обратнойтранскриптазы (ННИОТ)).

Профиль нежелательных явлений приприеме зидовудина сходен у взрослых и детей. Нежелательные явления,представленные ниже, перечислены в зависимости от анатомо­физиологическойклассификации и частоты встречаемости. Частота встречаемости определяетсяследующим образом: очень часто (≥1 /10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко(<1/10000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы наосновании клинических исследований зидовудина и пострегистрационногонаблюдения.

Со стороны кроветворения и лимфатической системы: часто — анемия (которая может потребоватьпроведения гемотрансфузий), нейтропения и лейкопения. Анемия чаще возникает приприеме высоких доз зидовудина (1200–1500 мг/сутки) и у пациентов на позднихстадиях ВИЧ-инфекции, в частности при концентрации CD4-лимфоцитов менее 100 клеток/мкл. В результатеможет потребоваться снижение дозы или прекращение терапии. Частота развитиянейтропении была выше у пациентов, у которых перед началом леченияколичество нейтрофилов, содержание гемоглобина и сывороточная концентрациявитамина В₁₂ были низкими; нечасто— тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга); редко — истинная эритроцитарная аплазия; оченьредко — апластическая анемия.

Со стороны обмена веществ и питания: часто— гиперлактатемия; редко — молочнокислый ацидоз,анорексия.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: очень часто — головная боль; часто— головокружение; редко — бессонница, парестезии,сонливость, снижение скорости мышления, судороги.

Со стороны психической сферы:редко — тревога, депрессия.

Со стороны сердечно-сосудистойсистемы: редко — кардиомиопатия.

Со стороны дыхательной системы,органов гудной тетки и средостения: нечасто — одышка; редко — кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота; часто —рвота, боли в животе, диарея; нечасто — метеоризм; редко — пигментация слизистой оболочки полости рта, нарушениевкуса, диспепсия.

Со стороны печени, желчевыводящий путей и поджелудочной железы: часто —повышениеконцентрации билирубина и активности ферментов печени; редко — пораженияпечени, такие как выраженная гепатомегалия со стеатозом; панкреатит.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто — сыпь, кожный зуд; редко — пигментация ногтей и кожи, крапивница, повышенноепотоотделение.

Со стороны костно-мышечнойсистемы: часто — миалгия; нечасто — миопатия.

Со стороны мочевыделительнойсистемы: редко — учащенное мочеиспускание.

Со стороны эндокринной системы:редко — гинекомастия.

Общие и местные реакции: часто— недомогание; нечасто — лихорадка, генерализованныйболевой синдром, астения; редко — озноб, боли в гуднойклетке, гиппоподобный синдром.

Нежелательные реакции, возникающие при применении зидовудина для профилактики передачи ВИЧ‑инфекцииот матери плоду

Беременные женщины хорошопереносят зидовудин в рекомендованных дозах. У детей наблюдается снижениесодержания гемоглобина, которое, однако, не требует проведения гемотрансфузий.Анемия исчезает через 6 недель после завершения зидовудином.

Зидовудин преимущественновыводится в виде неактивного метаболита, представляющего собой глюкуронидныйконъюгат, образующийся в печени. Препараты, имеющие сходный путь выведения,потенциально могут ингибировать метаболизм зидовудина.

Зидовудин применяется вкомбинированной антиретровирусной терапии вместе с другими нуклеозиднымиингибиторами обратной транскриптазы и препаратами из других гупп (ингибиторамипротеазы ВИЧ, ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы).

Перечень взаимодействий,перечисленных ниже, не следует считать исчерпывающим, однако они характерны дляпрепаратов, которые требуют осторожного применения вместе с зидовудином.

Атовахон:зидовудин не влияет на фармакокинетические параметры атовахона. Атовахонзамедляет трансформацию зидовудина в глюкуронидный метаболит (AUC зидовудина в равновесном состоянии увеличивается на33% и максимальные концентрации глюкуронида уменьшаются на 19%). Маловероятноизменение профиля безопасности зидовудина в дозах 500 или 600 мг/сутки присочетанном применении с атовахоном в течение трех недель для леченияпневмоцистной пневмонии. При необходимости более длительного сочетанногоприменения этих препаратов рекомендуется тщательное наблюдение за клиническимсостоянием пациента.

Кларитромицин:уменьшает всасывание зидовудина. Перерыв между применением зидовудина икларитромицина должен составлять не менее 2 часов.

Ламивудин:наблюдается умеренное повышение максимальной концентрации зидовудина (С_max) на 28% при одновременном применениис ламивудином, однако общая экспозиция (AUC)при этом неизменяется. Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику ламивудина.

Фенитоин:при одновременном применении зидовудина с фенитоином снижается концентрацияпоследнего в плазме крови, следует контролировать концентрацию фенитоина вплазме крови при применении этой комбинации.

Пробенецид:снижает глюкуронизацию и увеличивает средний период полувыведения и AUC зидовудина. Выведение почкамиглюкуронида и самого зидовудина снижается в присутствии пробенецида.

Рибавирин:нуклеозидный аналог рибавирин является антагонистом зидовудина, и их комбинацииследует избегать.

Рифампицин:комбинация зидовудина с рифампицином приводит к снижению AUC для зидовудина на 48%±34%, однакоклиническое значение этого изменения не известно.

Ставудин:зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудина. Такимобразом, не рекомендуется применять ставудин одновременно с зидовудином.

Доксорубицин:следует избегать совместного применения зидовудина и доксорубицина, так какнесовместимость была продемонстрирована in vitro.

Вальпроевая кислота,флуконазол, метадон снижают клиренс зидовудина, из-за чегоповышается его системная экспозиция.

Другие:ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен,напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, инозин пранобексмогут нарушать метаболизм зидовудина путем конкурентного ингибированияглюкуронизации или прямого подавления микросомального метаболизма в печени. Квозможности применения этих препаратов в комбинации с зидовудином, особенно длядлительной терапии, следует подходить с осторожностью.

Комбинация зидовудина, особеннопри неотложной терапии, с потенциально нефротоксическими и миелотоксическимипрепаратами (например, пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко‑тримоксазолом,амфотерицином В, флуцитозином, ганцикловиром, интерфероном альфа, винкристином,винбластином, доксорубицином) может повышать риск развития нежелательныхреакций на зидовудин. Необходимо наблюдение за функцией почек и формулой крови,при необходимости снижают дозы препаратов.

Поскольку у некоторых пациентов,даже несмотря на терапию зидовудином, могут развиваться оппортунистическиеинфекции, то необходимо рассмотреть возможность назначения профилактическойантимикробной терапии. Такая профилактика включает ко-тримоксазол, пентамидин ваэрозоле, пириметамин и ацикловир. Оганиченные данные, полученные в ходеклинических исследований, не выявили существенного повышения риска развитиянежелательных реакций при совместном применении зидовудина с этими препаратами.

Симптомы

Возможны чувство усталости,головная боль, рвота; очень редко: изменения со стороны показателей крови.Имеется одно сообщение о передозировке неизвестным количеством зидовудина,когда концентрация зидовудина в крови превышала в 16 раз обычнуютерапевтическую концентрацию, тем не менее, при этом, клинические,биохимические или гематологические симптомы отсутствовали.

Лечение

Симптоматическая терапия иподдерживающая терапия. Гемодиализ и перитонеальный диализ не обладают высокойэффективностью для удаления зидовудина из организма, но усиливают выведение егометаболита — 5'-глюкуронида зидовудина.