Тагриссо в Архангельске

Первая линия терапииместно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого вслучае наличия в опухолевых клетках мутации в гене рецептора эпидермальногофактора роста (EGFR) (делеции в экзоне 19 или замены L858R в экзоне 21) у взрослых пациентов.

Местно-распространенный илиметастатический немелкоклеточный рак легкого с мутацией Т790М в гене EGFR у взрослых пациентов.

Повышенная чувствительность косимертинибу или любому из компонентов препарата.

Беременность и период грудноговскармливания.

Терминальная стадия хроническойпочечной недостаточности, включая пациентов на гемодиализе.

Нарушение функции печени тяжелойстепени тяжести.

Дети и подростки в возрасте до18 лет (данные отсутствуют).

Прием препаратов зверобояпродырявленного на фоне терапии препаратом Тагриссо противопоказан.

Совместное применение мощныхиндукторов CYP3A (например, фенитоин. рифампицин и карбамазепин).

С осторожностью

Интерстициальное заболеваниелегких, удлинение интервала QTc, совместное применение с умеренными индукторами CYP3A4 (например,бозетан. эфавиренз, этравирин. модафинил).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой,40 мг:

Круглые, двояковыпуклые таблетки,покрытые пленочной оболочкой светло-коричневого цвета, с гравировкой «AZ 40» на одной стороне.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой,80 мг:

Овальные, двояковыпуклыетаблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-коричневого цвета, с гравировкой «AZ 80» на одной стороне.

Параметры фармакокинетикиосимертиниба определялись у здоровых добровольцев и пациентов с НМРЛ. Порезультатам анализа популяционной фармакокинетики кажущийся плазменный клиренсосимертиниба составляет 14,3 л/час, кажущийся объем распределения 918 ли период полувыведения примерно 44 часа. Значения AUC (площадь под кривой зависимости концентрации отвремени) и максимальная концентрация (С_max) увеличивались пропорциональнопринятой дозе в диапазоне доз от 20 до 240 мг. Прием осимертиниба один разв сутки каждый день приводит к приблизительно трехкратному накоплению сдостижением равновесного состояния к 15 дню приема. В равновесном состоянииплазменные концентрации обычно поддерживались в 1,6-кратном диапазоне в течение24‑часового междозового интервала.

Абсорбция

После приема внутрь медианавремени достижения максимальной концентрации осимертиниба в плазме (min-max) T_max составляет 6 (3–24) часов, а унекоторых больных максимальные концентрации достигались в течение первых24 часов. Абсолютная биодоступность препарата Тагриссо не определялась.Согласно данным клинического фармакокинетического исследования у пациентов,получавших препарат в дозе 80 мг, прием пищи не оказывает клиническизначимого влияния на биодоступность осимертиниба (AUC повышается на 6% (90%доверительный интервал (ДИ) 5–19), а С_max понижается на 7% (90% ДИ 19–6)).У здоровых добровольцев повышение pH желудочного сока за счет приема омепразолав течение 5 дней не влияло на экспозицию осимертиниба, принятого в форметаблетки 80 мг (AUC и С_max увеличились на 7% и 2%,соответственно), а 90% ДИ для соотношения экспозиций укладывался в границы80–125%.

Распределение

По данным популяционного анализа,средний объем распределения в равновесном состоянии (V_ss/F) осимертинибасоставляет 918 л, что свидетельствует о значительном распределении втканях. Связь с белками плазмы не поддается измерению вследствие нестабильности,однако, основываясь на физико‑химических свойствах осимертиниба. можнопредполагать выраженную связь с белками. Было показано, что осимертиниб такжеможет образовывать ковалентную связь с белками плазмы крысы и человека,сывороточным альбумином человека и крысы и гепатоцитами человека.

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что осимертиниб метаболизируется.преимущественно, изоферментами цитохрома CYP3A4 и CYP3A5. Приэтом метаболизм с участием изофермента CYP3A4. вероятно, имеет меньшее значение. Могут существоватьальтернативные пути метаболизма, которые не были полностью описаны.

В исследованиях in vitro,на доклинических моделях и при пероральном приеме осимертиниба у человека вплазме были обнаружены два фармакологически активных метаболита: AZ7550 и AZ5104; AZ7550продемонстрировалсходный с препаратом Тагриссо фармакологический профиль, в то время как AZ5104 обладал большей активностью поотношению как к мутированному, так и к дикому типу EGFR.

Оба метаболита медленнопоявляются в плазме крови пациентов после приема препарата Тагриссо, и медиана (min-max) T_max составляет 24 (4–72) и 24 (6–72) часа, соответственно. В плазме кровинеизмененный осимертиниб составляет 0.8%, а два его метаболита 0,08% и 0,07%общей радиоактивности, при этом основная доля радиоактивности ковалентносвязана с белками плазмы крови. Среднее геометрическое экспозиции AZ5104 и AZ7550 наоснове AUC составило примерно 10% отэкспозиции осимертиниба в равновесном состоянии для каждого метаболита.

Основным путем метаболизмаосимертиниба является окисление и деалкилирование. В образцах мочи и калачеловека было обнаружено не менее 12 соединений, при этом на долю 5 соединенийприходится более 1% принятой дозы, из которых неизмененный осимертиниб, AZ5104 и AZ7550 составляютприблизительно 1,9%, 6,6% и 2,7% дозы соответственно, в то время как аддуктцистеинила (М21) и неизвестный метаболит (М25) составляют 1,5% и 1,9% дозысоответственно.

По результатам исследований in vitro осимертиниб в клинически значимых концентрацияхявляется конкурентным ингибитором изофермента CYP ЗА4/5, но не CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 и2Е1. Согласно данным исследований in vitro, осимертиниб в клиническизначимых концентрациях не подавляет UGT1A1 и UGT2B7 впечени. Возможно подавление активности UGT1A1 в кишечнике, однако клиническое значение этогопроцесса неизвестно.

Выведение

После однократного приемапрепарата внутрь в дозе 20 мг, 67,8% дозы выводилось через кишечник (1,2%в виде неизмененного вещества), а 14,2% принятой дозы (0,8% в виденеизмененного вещества) определялось в моче после сбора образцов мочи в течение84 дней. Примерно 2% осимертиниба выводится в неизмененном виде — 0,8%почками и 1,2% — через кишечник.

Взаимодействия с транспортными белками

Исследования in vitro показали, что осимертиниб не является субстратомОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ. In vitro, осимертиниб в клиническизначимых концентрациях не ингибирует гликопротеин P (P-gp), ОАТ1, ОАТ3, ОАТР1В1, ОАТР1В3, MATE1, OCT2 и МАТЕ2К.

Влияние осимертиниба на Р-gp и белок резистентности ракамолочной железы (BCRP)

По результатам исследований in vitro осимертиниб является субстратом P-gp и BCRP, но, маловероятно, что осимертиниб в клиническизначимых дозах вступает в клинически значимое лекарственное взаимодействие сактивными веществами. По данным исследований in vitro,осимертиниб являетсяингибитором BCRP (см. раздел «Взаимодействие сдругими лекарственными средствами»).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

В анализах популяционнойфармакокинетики (n = 1367) не выявлено клинически значимых связей междурассчитанной равновесной экспозицией (AUC_ss) и возрастом пациентов (диапазон: 25–91 год), полом,этническим происхождением (включая пациентов европейской, азиатской популяции,в том числе, японцев, китайцев и пациентов, не относящихся к указаннымгруппам), линией терапии и курением (n= 34 активные курильщики, n = 419 бывшие курильщики). Анализпопуляционной фармакокинетики показал, что масса тела являлась существеннымковариатом; наблюдалось изменение от ‑20% до +30% AUC_ss осимертиниба в диапазоне массытела от 88 кг до 43 кг соответственно (от 95% до 5% квантилей) посравнению с AUC_ss при медиане массы тела61 кг. Принимая во внимание предельные значения массы тела от<43 кг до >89 кг, доля метаболита AZ5104 варьировалаот 11,8% до 9,6%, а метаболита AZ7550 от 12,8% до 8,1%, соответственно.Эти изменения экспозиции в зависимости от массы тела не считаются клиническизначимыми.

Пациенты с нарушением функциипечени

Осимертиниб элиминируется, восновном, печенью. В клиническом исследовании у пациентов с нарушением функциипечени легкой степени тяжести (класс Aпо Чайлд‑Пью, n = 7) и средней степени тяжести(класс B по Чайлд-Пью, n = 5) не было отмечено увеличенияэкспозиции после однократного приема препарата Тагриссо в дозе 80 мг посравнению с пациентами с нормальной функцией печени (n = 10). По результатам анализа данных популяционнойфармакокинетики отсутствует связь между маркерами функции печени(аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (ACT), билирубин)и экспозицией осимертиниба. Такой показатель функции печени как сывороточныйальбумин влияет на фармакокинетические параметры осимертиниба. В клиническиеисследования не включались пациенты, у которых активность ACT или АЛТ превышала верхнюю границунормы (ВГН) более чем в 2,5 раза, а также пациенты, у которых активность ACT или АЛТ превышала ВГН за счетопухолевого поражения печени более чем в 5 раз, а также пациенты, у которыхконцентрация общего билирубина превышала ВГН более чем в 1,5 раза. Порезультатам фармакокинетического анализа экспозиция осимертиниба у 134пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (концентрацияобщего билирубина не превышает ВГН, активность АСТ превышает ВГН, иликонцентрация общего билирубина превышает ВГН, но менее 1,5 ВГН при любомзначении активности АСТ), 8 пациентов с нарушением функции печени среднейстепени тяжести (концентрация общего билирубина составляет от 1,5 до 3 ВГН прилюбом значении активности АСТ) и 1216 пациентов с нормальной функцией печени(концентрация общего билирубина и значение активности АСТ не превышают ВГН)была схожей. Данные о применении препарата у пациентов с нарушением функциипечени тяжелой степени тяжести отсутствуют (см. раздел «Способ применения идозы»).

Пациенты с нарушением функциипочек

В клиническом исследовании упациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина (КК),рассчитанный по формуле Коккрофта‑Гоулта, от 15 до менее 30 мл/мин; n = 7) послеоднократного приема препарата Тагриссо в дозе 80 мг было отмеченоувеличение AUC и C_max в 1,85 и 1,19 раза,соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (КК неменее 90 мл/мин). Кроме того, по данным популяционногофармакокинетического анализа, включавшего 593 пациента с нарушением функциипочек легкой степени тяжести (КК от 60 мл/мин до менее 90 мл/мин),254 пациента с нарушением функции почек средней степени тяжести (КК от30 мл/мин до менее 60 мл/мин), 5 пациентов с нарушением функции почектяжелой степени (КК от 15 мл/мин до менее 30 мл/мин) и 502 пациента снормальной функцией почек (КК не менее 90 мл/мин), во всех подгруппах экспозицияосимертиниба была сходной. Пациенты с КК не более 10 мл/мин в клиническиеисследования не включались.

Механизм действия ифармакодинамические эффекты

Механизм действия

Осимертиниб является ингибиторомтирозинкиназы. Это необратимый ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермальногофактора роста (EGFR), эффективный при наличии сенсибилизирующих мутацийгена EGFR и мутации Т790М, связанной сразвитием резистентности к ингибиторам тирозинкиназы.

Фармакодинамические эффекты

В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что осимертиниб обладаетвысокой активностью и ингибирующим действием в отношении EGFR во всех клинически значимыхклеточных линиях немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), несущихсенсибилизирующие мутации EGFR и мутацию резистентности Т790М(кажущиеся полумаксимальные ингибирующие концентрации (IC₅₀) 6–54 нмоль по отношению кфосфорилированному EGFR). Это приводит к подавлению клеточного роста, при этомзначительно меньшая активность наблюдается в отношении клеточных линий, имеющихдикий тип EGFR (кажущиеся IC₅₀ 480 нмоль–1,8 мкмоль поотношению к фосфорилированному EGFR). In vivoпероральный приемосимертиниба сопровождается уменьшением размера опухоли как в ксенографтах НМРЛс активирующими мутациями EGFR и мутацией Т790М, так и в моделяхопухолей легкого у трансгенных мышей.

Обзор профиля безопасности

Информация о профиле безопасностипрепарата Тагриссо отражает опыт его применения у 1142 пациентов НМРЛ смутацией в гене EGFR. Все эти пациенты принимали препарат в дозе80 мг в сутки в двух рандомизированных исследованиях III фазы (первая линия терапии висследовании FLAURA, вторая линия терапии в исследовании AURA 3), двух исследованиях II фазы, проводимых в одной группе(вторая или последующие линии терапии в исследованиях AURAex и AURA 2) и в одном исследовании I фазы(первая или последующие линии терапии в исследовании AURA 1). Большинство нежелательных реакций были 1 или 2степени тяжести. Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями былидиарея (49%) и сыпь (47%). Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести в обоихисследованиях составили 9,7% и 0,9%, соответственно. У 2,1% пациентов,получавших препарат Тагриссо в дозе 80 мг в сутки, потребовалось снижениедозы из-за развития нежелательных лекарственных реакций. У 4,3% пациентовтерапия была прекращена из-за развития нежелательных реакций.

Список нежелательных реакций в виде таблицы

Нежелательные явления былираспределены по категориям частоты в Таблице 2, где было возможно, на основаниичастоты зарегистрированных сопоставимых нежелательных явлений по объединеннымданным 1142 пациентов с НМРЛ с мутацией в гене EGFR, которые получали препарат Тагриссо в суточной дозе80 мг в сутки в исследованиях FLAURA,AURA 3, AURAex, AURA 2 и AURA 1.

Нежелательные лекарственныереакции сгруппированы по классам систем и органов в соответствии с Медицинскимсловарем нормативно-правовой деятельности (MeDRA), и внутри каждого классараспределены по частоте встречаемости, при этом первыми указаны наиболее частыереакции. Внутри каждой группы частоты встречаемости нежелательные лекарственныереакции представлены в порядке убывания серьезности. Кроме того, соответствующиекатегории частоты каждой нежелательной лекарственной реакции определяютсяследующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до<1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до<1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (невозможно оценить поимеющимся данным).

Таблица 2. Нежелательныелекарственные реакции, отмеченные в исследованиях FLAURA и AURA¹

^1.       Данныеполучены в исследованиях FLAURA и AURA (AURA 3, AURAex, AURA 2 и AURA 1); приведены сведения о явлениях,возникших у пациентов, получивших, как минимум, одну дозу препарата Тагриссо вкачестве рандомизированной терапии.

^2.       Общиетерминологические критерии нежелательных явлений Национального института рака,версия 4.0.

^3.       Включаетслучаи, отмеченные внутри групповых терминов: интерстициальная болезнь легких ипневмонит.

^4.       Зарегистрировано5 явлений 5 степени тяжести по СТСАЕ (летальные).

^5.       Включаетслучаи, отмеченные внутри групповых терминов: кератит, точечный кератит, эрозияроговицы, эпителиальный дефект роговицы.

^6.       Включаетслучаи, отмеченные внутри группового термина сыпь: сыпь, генерализованная сыпь,эритематозная сыпь, макулезная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь,пустулезная сыпь, зудящая сыпь, везикулярная сыпь, фолликулярная сыпь, эритема,фолликулит, акне, дерматит, акнеформный дерматит, лекарственная сыпь, эрозиякожи.

^7.       Включаетслучаи, отмеченные внутри групповых терминов: сухость кожи, трещины на коже,ксероз, экзема, ксеродерма.

^8.       Включаетслучаи, отмеченные внутри групповых терминов: заболевание ногтевого ложа,воспаление ногтевого ложа, инфекция ногтевого ложа, обесцвечивание ногтей,пигментация ногтей, заболевание ногтей, токсическое поражение ногтей, дистрофияногтей, инфекция ногтей, бугристость ногтей, онихалгия, онихоклазия,онихолизис, онихомадезис, онихомаляция, паронихия.

^9.       Включаетслучаи, отмеченные внутри групповых терминов: зуд, генерализованный зуд, зудвек.

^10.      Мультиформная эритема былаотмечена у 4 из 1142 пациентов в исследованиях AURA и FLAURA. Также были полученыпостмаркетинговые сообщения о случаях мультиформной эритемы, в том числе, 7сообщений в исследовании постмаркетингового наблюдения (N = 3578).

^11.      Один случай был отмечен впостмаркетинговом исследовании; частота была оценена по данным исследований FLAURA, AURA и постмаркетинговогоисследования (N = 4720).

^12.      Частота удлинения интервала QTcF >500 мсек.

^13.      Отражает частоту лабораторныхотклонений, а не частоту отмеченных нежелательных явлений.

Таблица 3. Нежелательныелекарственные реакции, отмеченные в исследовании FLAURA¹

В исследовании FLAURA медиана продолжительностиисследуемой терапии составила 16,2 месяца у пациентов, получавших препаратТагриссо, и 11,5 месяцев в группе препарата сравнения (ингибитор тирозинкиназы EGFR).

^1.       Включеныданные пациентов, получивших хотя бы одну дозу препарата Тагриссо в качестверандомизированной терапии.

^2.       Общиетерминологические критерии нежелательных явлений Национального института рака,версия 4.0.

^3.       Включаетслучаи, отмеченные внутри групповых терминов: интерстициальная болезнь легких,пневмонит.

^4.       Включаетслучаи, отмеченные внутри групповых терминов: кератит, точечный кератит, эрозияроговицы, эпителиальный дефект роговицы.

^5.       Зарегистрировано1 явление 5 степени тяжести по СТСАЕ (летальное) в группе препарата сравнения(ингибитор тирозинкиназы EGFR).

^6.       Включаетслучаи, отмеченные внутри группового термина сыпь: сыпь, генерализованная сыпь,эритематозная сыпь, макулезная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь,пустулезная сыпь, зудящая сыпь, везикулярная сыпь, фолликулярная сыпь, эритема,фолликулит, акне, дерматит, акнеформный дерматит, лекарственная сыпь, эрозиякожи.

^7.       Включаетслучаи, отмеченные внутри групповых терминов: сухость кожи, трещины на коже,ксероз, экзема, ксеродерма.

^8.       Включаетслучаи, отмеченные внутри групповых терминов: заболевание ногтевого ложа,воспаление ногтевого ложа, инфекция ногтевого ложа, обесцвечивание ногтей,пигментация ногтей, заболевание ногтей, токсическое поражение ногтей, дистрофияногтей, инфекция ногтей, бугристость ногтей, онихоклазия, онихолизис,онихомадезис, онихомаляция, паронихия.

^9.       Включаетслучаи, отмеченные внутри групповых терминов: зуд, генерализованный зуд, зудвек.

^10.      Частота удлинения интервала QTcF >500 мсек.

^11.      Отражает частоту лабораторныхотклонений, а не частоту отмеченных нежелательных явлений.

Таблица 4. Нежелательныелекарственные реакции, отмеченные в исследовании AURA 3¹

^1.       Данныеполучены у пациентов, получивших хотя бы одну дозу препарата Тагриссо.

^2.       Общиетерминологические критерии нежелательных явлений Национального института рака,версия 4.0.

^3.       Включаетслучаи, отмеченные внутри групповых терминов: интерстициальная болезнь легких ипневмонит.

^4.       Зарегистрировано1 явление 5 степени тяжести СТСАЕ (летальное).

^5.       Включаетслучаи, отмеченные внутри групповых терминов: кератит, точечный кератит, эрозияроговицы, эпителиальный дефект роговицы, дефект роговицы.

^6.       Включаетслучаи, отмеченные внутри группового термина сыпь: сыпь, генерализованная сыпь,эритематозная сыпь, макулезная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь,пустулезная сыпь, эритема, фолликулит, акне, дерматит и акнеформный дерматит.

^7.       Включаетслучаи, отмеченные внутри групповых терминов: сухость кожи, трещины на коже,ксероз, экзема.

^8.       Включаетслучаи, отмеченные внутри групповых терминов: заболевания ногтей, заболеванияногтевого ложа, воспаление ногтевого ложа, болезненность ногтевого ложа,изменение цвета ногтей, заболевание ногтей, дистрофия ногтей, инфекция ногтей,бугристость ногтей, онихоклазия, онихолизис, онихомадезис, паронихия.

^9.       Включаетслучаи, отмеченные внутри групповых терминов: зуд, генерализованный зуд, зудвек.

^10.      Частота удлинения интервала QTcF >500 мсек.

^11.      Отражает частоту лабораторныхотклонений, а не частоту отмеченных нежелательных явлений.

Профиль безопасности висследованиях II фазы AURAex и AURA 2, в целом, соответствовал профилю безопасности упациентов, получавших препарат Тагриссо в исследовании AURA 3. Новых или неожиданных проявлений токсичностиотмечено не было, и побочные эффекты были сбалансированы по типу, тяжести и частоте.

Описание некоторых нежелательных реакций

Интерстициальная болезнь легких

В исследованиях FLAURA и AURA частота интерстициальной болезни легких составила10,4% у японцев, 1,8% у других пациентов азиатской популяции и 2,8% у пациентовнеазиатского происхождения. Медиана времени до начала развития интерстициальнойболезни легких и сходных нежелательных реакций составила 85 дней (см. раздел«Особые указания»).

Удлинение интервала QTc

Из 1142 пациентов, получавшихпрепарат Тагриссо 80 мг в исследованиях FLAURA и AURA, у 10 (0,9%) было отмечено значение интервала QTc более 500 мсек, а у 41пациента (3,6%) значение интервала QTcувеличилось болеечем на 60 мсек от исходного значения. По данным фармакокинетическогоанализа, предполагается увеличение интервала QTc при увеличении концентрации препарата. Нарушенийсердечного ритма, связанных с удлинением интервала QTc, висследованиях FLAURA и AURA не отмечено (см. раздел «Особые указания»).

Нежелательные явления со стороныжелудочно-кишечного тракта

В исследованиях FLAURA и AURA диарея была отмечена у 49% пациентов, из которых у39% была отмечена токсичность 1 степени тяжести, у 8% — 2 степени тяжести, у1,2% — 3 степени тяжести. Проявлений токсичности 4 или 5 степени тяжестиотмечено не было. Снижение дозы потребовалось 0,2% пациентов, временноепрекращение приема препарата — 1,4% пациентов. В одном случае (0,1%) терапиябыла отменена. В исследованиях FLAURA и AURA 3 медиана времени до начала нежелательного явлениясоставила 19 дней и 22 дня. а средняя продолжительность для явления 2 степенитяжести — 19 дней и 6 дней, соответственно.

Изменение гематологическихпоказателей

Снижение медианы количествалейкоцитов, лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов отмечалось вскоре посленачала приема препарата Тагриссо; показатели со временем стабилизировались иоставались выше нижней границы нормальных значений. Были отмечены нежелательныеявления: лейкопения, лимфопения, нейтропения и тромбоцитопения, которые, восновном, были слабой или средней степени тяжести и не привели к приостановкетерапии.

Пациенты пожилого возраста

В исследованиях FLAURA и AURA 3 (N = 1142), 43% пациентов были ввозрасте 65 лет и старше и 13% были в возрасте 75 лет и старше. Упациентов в возрасте 65 лет и старше, по сравнению с пациентами в возрастедо 65 лет, чаще наблюдались нежелательные реакции, приводившие к изменениюрежима дозирования (приостановка терапии или отмена препарата) (13,4% и 7,6%,соответственно). Типы нежелательных реакций в зависимости от возраста неотличались. У пациентов более пожилого возраста чаще отмечались реакции 3степени тяжести и выше, по сравнению с пациентами более молодого возраста(13,4% по сравнению с 9,3%). Эффективность терапии в этой группе пациентов неотличалась от таковой у более молодых пациентов. В исследованиях II фазы AURA были получены согласующиесяданные по эффективности и безопасности.

Фармакокинетические взаимодействия

Мощные индукторы изофермента CYP3A4 могутуменьшить экспозицию осимертиниба. Осимертиниб может повысить экспозициюсубстратов BCRP и P-gp.

Активные вещества, которые могут повысить концентрацию осимертиниба вплазме

Исследования in vitro показали, что I фаза метаболизма осимертинибапротекает, в основном, с помощью изоферментов CYP3A4 и CYP3A5. Вклиническом фармакокинетическом исследовании у пациентов, одновременнопринимавших осимертиниб и итраконазол 200 мг два раза в сутки (мощныйингибитор CYP3A4), неотмечено клинически значимого влияния на экспозицию осимертиниба (AUC увеличилась на 24%, а С_max понизилась на 20%). Поэтомуингибиторы CYP3A4, вероятно,не оказывают влияния на экспозицию осимертиниба. Дополнительные катализирующиеферменты не идентифицированы.

Активные вещества, которые могут понизить концентрациюосимертиниба в плазме

В клиническом фармакокинетическомисследовании значение AUC осимертиниба в равновесномсостоянии понижалось на 78% у пациентов при одновременном применении срифампицином (600 мг в сутки в течение 21 суток). Подобным образом,экспозиция метаболита AZ5104 уменьшалась на 82% (AUC) и78% (С_max). Совместное применение мощныхиндукторов CYP3A (например, фенитоин, рифампицин и карбамазепин) спрепаратом Тагриссо противопоказано.

Умеренные индукторы CYP3A4 (например,бозетан, эфавиренз, этравирин, модафинил) могут также снижать экспозициюосимертиниба, поэтому, следует с осторожностью применять их одновременно сосимертинибом, и, по возможности, избегать такой комбинации препаратов.Клинические данные, позволяющие рекомендовать коррекцию дозы препаратаТагриссо, отсутствуют. Прием препаратов зверобоя продырявленного на фонетерапии препаратом Тагриссо противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Влияние препаратов, снижающих кислотность желудочногосока, на осимертиниб

В клиническом фармакокинетическомисследовании совместное применение омепразола не приводило к клиническизначимым изменениям экспозиции осимертиниба. Препараты, изменяющие pH желудка,можно применять одновременно с препаратом Тагриссо без ограничений.

Активные вещества, наконцентрацию в плазме которых может влиять препарат Тагриссо

По данным исследований in vitro осимертиниб является конкурентным ингибитором белка‑транспортераBCRP.

В клиническом фармакокинетическомисследовании совместное применение препарата Тагриссо с розувастатином(чувствительным субстратом BCRP) повышало AUCи С_max розувастатина на 35% и 72%,соответственно. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, принимающимипрепараты, распределение которых зависит от BCRP, с узким терапевтическим индексом, на фоне терапиипрепаратом Тагриссо для выявления симптомов нарушения переносимости данныхмедикаментов в результате их возросшей экспозиции (см. раздел«Фармакокинетика»).

В клиническом фармакокинетическомисследовании одновременное применение препарата Тагриссо с симвастатином(чувствительным субстратом CYP3A4) понижалоAUC и С_max симвастатина на 9% и 23%,соответственно. Эти изменения достаточно малы и, вероятно, не имеютклинического значения. Маловероятно возникновение фармакокинетическихвзаимодействий с субстратами изофермента CYP3A4. Нельзя исключать риск снижения экспозициигормональных контрацептивов при одновременном применении с препаратом Тагриссо.

В клиническом фармакокинетическомисследовании одновременное применение препарата Тагриссо с фексофенадином(субстрат прегнан-X-рецептора (PXR) и P-gp) повышало AUC и C_max фексофенадина на 56% и 76% послеоднократного приема препарата, и на 27% и 25% в равновесном состоянии,соответственно. Пациенты, принимающие сопутствующие препараты с узкимтерапевтическим диапазоном, распределение которых зависит от P-gp (например, дигоксин, дабигатран, алискирен), должнынаходиться под пристальным медицинским наблюдением для выявления симптомовизменения переносимости в результате возросшей экспозиции сопутствующихпрепаратов на фоне применения препарата Тагриссо (см. раздел «Фармакокинетика»).

В клинических исследованиях I/II фазы ограниченное количествопациентов получали препарат в суточных дозах до 240 мг, при этом не быловыявлено дозолимитирующей токсичности. У пациентов, получавших в этихисследованиях препарат Тагриссо в суточных дозах 160 мг и 240 мг, наблюдалосьповышение частоты и тяжести некоторых типичных для ингибиторов тирозинкиназы EGFR нежелательных явлений (восновном, диареи и кожной сыпи), по сравнению с дозой 80 мг. Информация ослучайных передозировках препарата у пациентов ограничена. Все случаипредставляли собой отдельные эпизоды приема по ошибке пациентами дополнительнойсуточной дозы препарата Тагриссо без клинических последствий.

Специфическое лечениепередозировки препарата Тагриссо отсутствует. При подозрении на передозировкуприем препарата Тагриссо следует приостановить и начать симптоматическуютерапию.